Предполагается, что ингибирование O-связанной N-ацетилглюкозаминидазы (OGA) может замедлять накопление гиперфосфорилированного тау-белка и образование нейрофибриллярных клубков — одного из ключевых патологических процессов при болезни Альцгеймера.
Целью исследования было оценить эффективность и безопасность мощного перорального ингибитора OGA цеперогнастата у пациентов с ранней симптоматической стадией болезни Альцгеймера.
Дизайн исследования
Проведено многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование II фазы в 72 центрах пяти стран.
Исследование проводилось с сентября 2021 по август 2024 года с последующим открытым периодом наблюдения до мая 2025 года.
В исследование включали пациентов с ранней симптоматической болезнью Альцгеймера и подтвержденной тау-патологией по данным ПЭТ с флортауципиром F18. В основную популяцию для анализа вошли пациенты с низким или средним уровнем тау-белка (пациенты с высоким уровнем были исключены).
Участники были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для приема цеперогнастата 0,75 мг (n = 110), 3 мг (n = 108) или плацебо (n = 108) один раз в сутки.
Первичной конечной точкой было изменение показателя Integrated Alzheimer's Disease Rating Scale (iADRS)через 100 недель.
Результаты
- В исследование были рандомизированы 327 пациентов (средний возраст — 73,4 года, 61,5% женщины).
- В анализ первичной конечной точки вошли 259 участников с низким или средним уровнем тау-белка.
- Через 100 недель цеперогнастат не продемонстрировал клинически значимого преимущества по сравнению с плацебо.
- Изменение показателя iADRS составило: –8,39 балла — цеперогнастат 0,75 мг; –13,27 балла — цеперогнастат 3 мг; –10,07 балла — плацебо.
- По сравнению с плацебо терапия цеперогнастатом в дозе 0,75 мг соответствовала предполагаемому снижению скорости прогрессирования заболевания на 16%, тогда как доза 3 мг была ассоциирована с 32%-ным увеличением темпов прогрессирования. Ни один из этих результатов не подтвердил клинической эффективности препарата.
- По вторичным клиническим конечным точкам преимуществ также выявлено не было.
- По данным тау-ПЭТ статистически значимое уменьшение накопления тау-белка отмечалось только в латеральной височной доле у пациентов, получавших 3 мг цеперогнастата (p = 0,04).
- При МРТ у пациентов, принимавших цеперогнастат, наблюдалась меньшая потеря общего объема головного мозга по сравнению с плацебо — на 43,2% в группе 0,75 мг и на 49,5% в группе 3 мг (в обоих случаях p < 0,001).
- В группе 3 мг чаще регистрировались тяжелые (26,4%) и серьезные (13,6%) нежелательные явления по сравнению с группой плацебо (15,7% и 6,5% соответственно).
Заключение
Несмотря на отдельные благоприятные изменения нейровизуализационных биомаркеров, ингибитор O-связанной N-ацетилглюкозаминидазы цеперогнастат не замедлил клиническое прогрессирование ранней симптоматической болезни Альцгеймера и не продемонстрировал преимуществ по основным когнитивным и функциональным показателям.
Источник: Fleisher AS, Munsie L, Mancini M, et al. Ceperognastat in Early Symptomatic Alzheimer Disease: A Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online July 13, 2026. doi:10.1001/jama.2026.12768.
