EASL/ERN: ведение пациентов с болезнью Вильсона

Эксперты из Европейской ассоциации по изучению болезни печени (EASL) и Европейской справочной сети по редким заболеваниям печени (ERN) опубликовали рекомендации по ведению пациентов с болезнью Вильсона. Документ опубликован в Journal of Hepatology. Ранее «МВ» опубликовал первую часть обзора, посвященную клинической картине и диагностике заболевания.

Фармакотерапия

Цель медикаментозной терапии при болезни Вильсона — удаление из организма избыточного количества меди посредством ингибирования всасывания этого металла в кишечнике (соли цинка) или применения связывающих медь веществ, таких как D-пеницилламин и триентин.

У пациентов со значительным поражением печени, например, с признаками значительного фиброза и цирроза, почечной недостаточностью и гемолизом, препарат выбора — хелатирующие агенты. Начинать терапию следует в низких дозировках и медленно их наращивать, особенно у пациентов с неврологической симптоматикой.

При наличии неврологической симптоматики, а также при бессимптомном течении заболевания без значительного поражения печени пациенту могут быть назначены как хелатирующие агенты, так и препараты цинка.

D-пеницилламин эффективен для предотвращения прогрессирования болезни Вильсона у детей. При применении этого препарата в среднем в течение 16 месяцев отмечается положительная динамика в симптоматике со стороны печени у более чем 80% детей с симптоматическим течением заболевания, включая печеночную недостаточность (но без развития печеночной энцефалопатии).

Триентин обладает схожей с D-пеницилламином терапевтической эффективностью и меньшей частотой встречаемости побочных эффектов. Изначально препарат предназначался для пациентов с плохой переносимостью D-пеницилламина.

Соли цинка, как правило, используются в качестве терапии первой линии при бессимптомном течении заболевания и как поддерживающая терапия после курса лечения D-пеницилламином или триентином.

Ответ на терапию следует оценивать по клиническим и лабораторным параметрам/результатам визуализации, а также по результатам лабораторных исследований метаболизма меди.

Ответом на терапию следует считать регресс симптоматики со стороны печени (желтуха, асцит) и/или улучшение печеночных проб (АЛТ, МНО, альбумин) и/или прогрессирующее регрессирование неврологической симптоматики, исчезновение колец Кайзера-Флейшера или, по крайней мере, отсутствие отрицательной динамики по результатам оценки по валидным шкалам или визуализации.

Полным ответом на терапию следует считать нормализацию результатов всех печеночных проб (АЛТ, АСТ, протромбиновое время/МНО и билирубин), однако некоторые отклонения (например, повышение уровня АЛТ не более, чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы) могут длительно персистировать.

Пациентам с симптоматическим течением болезни Вильсона следует избегать частого употребления продуктов питания, содержащих большое количество меди (моллюски, орехи, темный шоколад, какао-порошок, грибы, печень, субпродукты, а также вода, поступающая в дома из медных труб) до наступления ремиссии/стабилизации симптоматики, особенно в течение первого года лечения. В дальнейшем ограничения в диете зависят от эффективности терапии.

После достижения ответа на терапию, возможно рассмотрение вопроса о смене лечения (снижение дозировки хелатирующего агента, смена препарата на цинк) из соображений безопасности при длительном применении.

При отсутствии у пациента достаточного ответа на терапию следует проверить приверженность лечению на основании метаболизма меди в организме, данных лабораторных исследований и клинической симптоматики.

Если у пациента с болезнью Вильсона не наблюдается достаточного ответа на терапию первой линии, несмотря на достаточную приверженность терапии и содержание меди в суточной моче в рамках целевого диапазона, а также при развитии побочных эффектов, следует рассмотреть вопрос о смене терапии (D-пеницилламин заменить на триентин и, наоборот; либо заменить цинк на хелатирующие агенты).

Если у пациента с болезнью Вильсона при приеме терапии первой линии развивается парадоксальное усиление неврологической симптоматики, следует снизить дозировку хелатирующих агентов и замедлить ее наращивание или заменить препарат (хелатирующие агенты заменить на цинк или наоборот).

Вопрос о пересадке печени следует рассматривать в индивидуальном порядке, у пациентов с продолжающимся усилением неврологической симптоматики, несмотря на курс оптимальной фармакотерапии продолжительностью по меньшей мере 6 месяцев, а также при декомпенсированном циррозе, несмотря на адекватную терапию.

У пациентов с болезнью Вильсона при декомпенсированном циррозе может отмечаться ответ на терапию, как правило, спустя >3 месяцев лечения, однако параллельно следует оценивать их состояние и возможную необходимость пересадки печени.

Во время беременности и грудного вскармливания следует продолжать прием любого вида терапии, позволяющей снизить количество меди. Польза от терапии значительно перевешивает риски для плода, связанные с лекарственной тератогенностью или дефицитом меди при приеме лекарств.

При специфической терапии болезни Вильсона (хелатирующие агенты и соли цинка), как правило, начинается регрессия неврологической и нейропсихиатрической симптоматики, однако, она может быть недостаточной для контроля над симптомами.

При сохранении неврологической симптоматики следует рассмотреть назначение симптоматической терапии: фармакотерапии, инъекций ботулотоксина, физиотерапии, логопедической коррекции и иногда нейрохирургического вмешательства.

Для лечения нейропсихиатрической симптоматики могут быть использованы психотропные препараты (стабилизаторы аффекта, антидепрессанты, транквилизаторы) и/или психотерапия. Назначения нейролептиков следует избегать (за исключением кветиапина или клозапина), поскольку они могут усугубить имеющуюся неврологическую симптоматику.

Пересадка печени

Все пациенты с острой печеночной недостаточностью в связи с болезнью Вильсона должны быть направлены в центры пересадки печени. При развитии энцефалопатии их следует немедленно включить в список на пересадку печени.

Состояние пациентов с острой печеночной недостаточностью следует оценивать с помощью прогностической шкалы Королевского колледжа при проведении каждого биохимического исследования по меньшей мере каждые 24 часа; количество баллов ≥11, даже при отсутствии энцефалопатии, служит показанием для пересадки печени.

При развитии острой печеночной недостаточности у пациентов с болезнью Вильсона, в том числе находящихся в очереди на пересадку печени, следует немедленно начать терапию хелатирующими агентами с быстрым наращиванием дозировки до максимальной.

Переходный этап к пересадке печени — плазмаферез большого объема плазмы. При возможности следует рассмотреть проведение альбуминового диализа.

Состояние пациентов, находящихся в списке ожидания на пересадку печени, необходимо тщательно оценивать и, при обнаружении положительной динамики, по возможности, исключать их из списка.

Далее представлена шкала для оценки исхода заболевания у детей с болезнью Вильсона при декомпенсации печени при отсутствии энцефалопатии. Наличие 11 баллов и более служит показанием для срочной пересадки печени.

Наличие неврологической симптоматики у пациентов с болезнью Вильсона и необходимостью пересадки печени в связи с декомпенсированным циррозом не выступает противопоказанием для операции. В индивидуальном порядке пересадка печени может быть показана пациентам с тяжелыми неврологическими проявлениями при отсутствии ответа на терапию, направленную на снижение уровня меди.

Пересадка печени детям от живого донора (левая или правая доли, в зависимости от размера печени реципиента) может быть рассмотрена при исключении болезни Вильсона у донора.

После проведения пересадки печени терапия, направленная на выведение меди из организма, не показана в связи с коррекцией дефектов метаболизма.

Мониторинг терапии

Пациентов с болезнью Вильсона, находящихся в стабильном состоянии на фоне лечения, следует повторно обследовать каждые 6—12 месяцев. Динамическое обследование пациентов, только начавших получать лечение, а также пациентов с некомпенсированным циррозом печени, значительными неврологическими нарушениями или подозрениями на отсутствие приверженности терапии должно проводиться чаще.

Мониторинг состояния пациентов должен включать анализ динамики симптоматики и приверженности терапии, физикальный осмотр, измерение веса и основных показателей жизнедеятельности, офтальмологический осмотр (если изначально были выявлены кольца Кайзера-Флейшера или при сомнениях насчет приверженности терапии), лабораторное обследование (общий анализ крови, печеночные и почечные пробы, а также исследование коагуляции при циррозе) и УЗИ брюшной полости.

Пациентам с болезнью Вильсона при развитии цирроза печени следует проводить скрининговое обследование для выявления таких осложнений, как портальная гипертензия и гепатоцеллюлярная карцинома.

Эффективность терапии D-пеницилламином или триентином следует оценивать на всех стадиях лечения с помощью определения количества меди в суточной моче и концентрации в сыворотке крови меди, не связанной с церулоплазмином или, по возможности, уровня обменной меди в крови.

Авторы советуют проводить мониторинг уровня обменной меди в сыворотке крови при его доступности; при должном ответе на терапию показатель должен систематически снижаться.

Приверженность медикаментозной терапии может быть оценена с помощью мониторинга уровня меди, не связанной с церулоплазмином, уровня обменной меди, содержания меди в суточной моче на изначальном этапе и спустя 48 часов после отмены терапии хелатирующими агентами.

Переход от педиатрического ко взрослому наблюдению

Планирование перевода первичного пациента во взрослую сеть здравоохранения следует начинать в раннем подростковом возрасте (12—14 лет), чтобы заранее обеспечить развитие навыка ухода за собой. Возможно создание специальной программы для подростков и молодых взрослых, благодаря которой они смогут научиться отвечать за свое здоровье и быть автономными и независимыми.

В процессе перевода пациента во взрослую сеть должны участвовать как минимум лечащий врач и медицинская сестра, дополнительно в работе могут принять участие психолог и социальный работник. В период перехода во взрослую сеть предпочтительно проведение совместных осмотров детским и взрослым гепатологом и/или неврологом, желательно в присутствии медсестры соответствующей специализации.