Это первое совместное клиническое руководство ESE и ES с рекомендациями по ведению пациентов, получающих длительную терапию глюкокортикоидами.
Подавление оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники — неизбежный эффект в этом случае, восстановление функции надпочечников сильно варьирует у пациентов.
Риск надпочечниковой недостаточности при пероральном приеме кортикостероидов ожидается при терапии, превышающей 3—4 недели, в суточной дозе, превышающей физиологический эквивалент.
Снижение дозы глюкокортикоидов может быть затруднено при развитии синдрома отмены, проявления которого похожи на симптомы надпочечниковой недостаточности.
Определения
Физиологический эквивалент суточной дозы — доза глюкокортикоидов, эквивалентная среднесуточной выработке кортизола: 15—25 мг гидрокортизона, 4—6 мг преднизолона, 3—5 мг метилпреднизона, 0,25—0,5 мг дексаметазона.
Эндогенное производство кортизола оценивается в 9—10 мг в сутки.
Супрафизиологическая доза — любая доза глюкокортикоида, превышающая физиологический эквивалент.
Кратковременная глюкокортикоидная терапия — терапия длительностью менее 3—4 недель.
Длительная терапия глюкокортикоидами — лечение более 3—4 недель дозами глюкокортикоидов, превышающими физиологический эквивалент.
Снижение дозы глюкокортикоидов — уменьшение дозы гормона, первоначально назначаемого для лечения основного заболевания (= снижение терапевтической дозы), затем лечение синдрома отмены и надпочечниковой недостаточности (= эндокринное снижение дозы).
Синдром отмены глюкокортикоидов — симптомы, возникающие при снижении дозы гормона в супрафизиологическом диапазоне доз, которые не связаны с основным заболеванием (для которого первоначально назначены глюкокортикоиды), не связаны с нелеченной надпочечниковой недостаточностью, поскольку суточная доза все еще соответствует супрафизиологической.
Клинический вопрос I — какова частота восстановления оси у пациентов с глюкокортикоид-индуцированной надпочечниковой недостаточностью?
Данные основаны на ограниченном числе пациентов в исследованиях, они предполагают, что восстановление функции надпочечников может произойти в период от нескольких месяцев до четырех лет.
Исследования, оценивающие восстановление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси путем измерения утреннего кортизола или теста с 1 мкг АКТГ, сообщили о восстановлении 17—100% пациентов в период от четырех дней до трех лет.
Клинический вопрос II — какова оптимальная схема снижения дозы у пациентов, больше не нуждающихся в хронической терапии глюкокортикоидами по поводу основного заболевания?
Результаты исследований позволяют предположить, что резкая отмена глюкокортикоидов безопасна при кратковременном применении высоких доз.
При длительном применении глюкокортикоидов более быстрое снижение дозы в супрафизиологическом диапазоне доз с последующим более медленным снижением в физиологическом диапазоне представляется безопасной стратегией.
Клинический вопрос III — какова диагностическая точность утреннего уровня кортизола по сравнению с тестом с 250 мкг АКТГ при диагностике глюкокортикоид-индуцированной надпочечниковой недостаточности?
Качество доказательств умеренное, чтобы сделать однозначные выводы о ценности утреннего кортизола как самостоятельного теста для диагностики глюкокортикоид-индуцированной надпочечниковой недостаточности.
Общие рекомендации по глюкокортикоидной терапии неэндокринных заболеваний
|
Рекомендация ESE и ES 1.1 |
|
Пациенты, принимающие глюкокортикоиды или постепенно прекращающие их прием по поводу неэндокринных заболеваний, не нуждаются в обследовании у эндокринолога |
В подавляющем большинстве случаев снижение дозы глюкокортикоидов не вызывает каких-либо клинических проблем. В случаях длительной терапии глюкокортикоидами (более одного года) в супрафизиологических дозах и подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси при надпочечниковых кризах пациента следует направить на консультацию к эндокринологу.
|
Рекомендации ESE и ES 1.2, 1.3 |
|
Клиницисты, проводящие лечение, должны информировать пациентов о различных эндокринных аспектах терапии глюкокортикоидами |
|
Пациенты, получающие глюкокортикоидную терапию, должны иметь доступ к информации о различных эндокринных аспектах терапии |
Риск развития надпочечниковой недостаточности и криза во время лечения и постепенного снижения дозы гормона низкий, но возрастает при влиянии совокупных факторов риска.
Факторы риска надпочечниковой недостаточности и криза при лечении глюкокортикоидами и отмене терапии
|
Риск надпочечниковой недостаточности и криза |
||
|
Низкий |
Умеренный |
Высокий |
|
Глюкокортикоидная активность |
||
|
Гидрокортизон |
Преднизолон |
Дексаметазон |
|
Кортизона ацетат |
Метилпреднизолон |
Бетаметазон |
|
Дефлазакорт |
Триамцинолон |
Флутиказон |
|
Путь введения |
||
|
Назальный |
Ингаляционный |
Системный (пероральный, внутримышечный, внутривенный) |
|
Топический |
Внутрисуставной |
|
|
Офтальмологический |
Одновременное применение глюкокортикоидов, вводимых разными путями |
|
|
Доза |
||
|
Низкая |
Средняя |
Высокая |
|
Длительность использования |
||
|
Менее 3—4 недель |
3—4 недели — 3 месяца |
Более 3 месяцев |
|
Индекс массы тела |
||
|
Нормальный |
Избыточный вес |
Ожирение |
|
Возраст |
||
|
Молодой |
Пожилой |
|
Снижение дозы глюкокортикоидов при неэндокринных заболеваниях
|
Рекомендация ESE и ES 2.1 |
|
При краткосрочной терапии глюкокортикоидами менее 3—4 недель предлагается не снижать дозу гормона (независимо от первоначальной дозы). Прием глюкокортикоидов в этом случае можно прекратить без проведения тестирования из-за низкой вероятности подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси |
Кратковременная терапия глюкокортикоидами обычно используется при обострении астмы, хронической обструктивной болезни легких, воспалительных заболеваниях кишечника, аллергических кожных реакциях и ревматоидном артрите.
Нет доказательств, что короткие курсы приводят к клинически значимому подавлению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.
|
Рекомендация ESE и ES 2.2 |
|
При длительной терапии глюкокортикоидами снижать дозу следует, если основное заболевание (по поводу которого назначен гормон) находится под контролем и глюкокортикоиды больше не требуются. В этом случае дозу глюкокортикоида снижают до достижения физиологического эквивалента суточной дозы (например, 4—6 мг преднизолона) |
Когда общая суточная доза кортикостероида высока, снижение дозы гормона может происходить быстрее.
При приближении суточной дозы к физиологической, уменьшение дозы должно быть медленным (см. «Рекомендуемый алгоритм снижения дозы глюкокортикоидов»).
| При осложнениях, вызванных глюкокортикоидами, — неконтролируемой гипертензии и гипергликемии, психозе, герпетическом кератите — может потребоваться более быстрое снижение дозы гормона до достижения физиологического эквивалента |
Рекомендуемый алгоритм снижения дозы глюкокортикоидов
|
Текущая суточная доза (эквивалент преднизолона) |
Рекомендуемое снижение дозы |
Временной интервал |
|
Более 40 мг |
Снижение на 5—10 мг |
Каждую неделю |
|
20—40 мг |
Снижение на 5 мг |
Каждую неделю |
|
10—20 мг |
Снижение на 2,5 мг |
Каждые 1—4 недели |
|
5—10 мг |
Снижение на 1 мг |
Каждые 1—4 недели |
|
5 мг |
При отсутствии клинических симптомов или отрицательном тесте на надпочечниковую недостаточность продолжать снижение дозы на 1 мг (если недоступны низкодозированные препараты преднизолона — гидрокортизон 20 мг с уменьшением дозы на 5 мг) |
Каждые 4 недели |
После снижения дозы кортикостероида до почти физиологической (4—6 мг преднизолона) можно проводить оценку восстановления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, если глюкокортикоиды не требуются для контроля основного заболевания.
Диагностика и лечение надпочечниковой недостаточности и синдрома отмены
|
Рекомендация ESE и ES 2.3 |
|
Рекомендуется учитывать синдром отмены глюкокортикоидов, который может возникнуть при снижении дозы. При тяжелом синдроме отмены дозу глюкокортикоидов можно временно увеличить до последней переносимой, а также увеличить время снижения дозы гормона |
Поступление кортикостероидов будет достаточным, если суточная доза превышает физиологический эквивалент. Потребность в кортикостероидах выше при критических состояниях, нарушении абсорбции при гастроэнтерите.
| Проявления синдрома отмены возникают из-за резкого снижения воздействия глюкокортикоидов и увеличения воспалительных цитокинов |
Многие проявления синдрома отмены глюкокортикоидов неспецифичны, совпадают с симптомами основного заболевания или надпочечниковой недостаточности, когда лечение не проводилось или было не эффективно.
Клинические проявления синдрома отмены глюкокортикоидов, надпочечниковой недостаточности и основного заболевания
|
Синдром отмены ГК |
Надпочечниковая недостаточность |
Основное состояние, из-за которого назначен ГК |
|
Симптомы |
||
|
Общее недомогание, утомляемость, боли в мышцах и суставах, нарушения сна, изменения настроения |
Общее недомогание, утомляемость, боли в мышцах и суставах |
В зависимости от заболевания, например, боли в суставах при ревматоидном артрите. Общие симптомы: недомогание, утомляемость |
|
Признаки |
||
|
Кушингоидные признаки распространены, особенно на ранних стадиях снижения дозы ГК |
Потеря веса*, гипотония, ортостаз |
Появление характерных для заболевания признаков |
|
Время появления симптомов и признаков |
||
|
Любой момент снижения ГК, обычно при дозе преднизолона менее 15 мг/сутки. Более высокий риск при длительной супрафизиологической терапии ГК |
Только при отсутствии оптимальной терапии ГК: повышенная потребность в ГК из-за болезни |
Любой момент снижения ГК, если основное состояние не удается контролировать с помощью других лекарств |
|
Биохимия |
||
|
Нормальный уровень электролитов, гипергликемия (вызвана ГК) |
Гипонатриемия, гипогликемия |
СОЭ, биомаркеры, специфичные для заболевания |
|
Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось |
||
|
Тестирование не рекомендуется. При тестировании АКТГ и кортизол обычно не определяются |
Первоначально низкий уровень АКТГ и кортизола. В период выздоровления: нормально повышенный уровень АКТГ, низкий уровень кортизола |
— |
|
Риск надпочечникового криза |
||
|
Маловероятно, если назначают ГК (поскольку у пациентов с синдромом отмены также имеется надпочечниковая недостаточность) |
Да, если не проводить оптимальное лечение ГК |
— |
* Следует учитывать потерю веса при разрешении синдрома Кушинга, вызванного ГК.
Сокращения: АКТГ — адренокортикотропный гормон, ГК — глюкокортикоид, СОЭ — скорость оседания эритроцитов.
При планировании снижения дозы следует учитывать общую продолжительность, тип и суточную дозу используемых лекарств.
Медленное снижение дозы глюкокортикоидов — единственное известное вмешательство, которое может помочь предотвратить тяжелый симптом отмены.
|
Рекомендации ESE и ES 2.4, 2.5 |
|
Не рекомендуется рутинное тестирование надпочечниковой недостаточности при приеме супрафизиологических доз глюкокортикоидов или при потребности в лечении глюкокортикоидами основного заболевания |
|
Перевод пациентов с глюкокортикоидов длительного действия (дексаметазон или бетаметазон) на препараты более короткого действия (гидрокортизон или преднизолон), когда в глюкокортикоидах длительного действия больше нет необходимости |
При лечении ингаляционными стероидами и опасении по поводу развития вызванной глюкокортикоидами недостаточности надпочечников, переход на пероральные препараты короткого действия будет целесообразным.
Преднизолон и гидрокортизон имеют широкий выбор доз, что помогает постепенно снижать дозу. Однако оптимальный тип и доза глюкокортикоидов во время снижения не установлены. Возможен индивидуальный подход к снижению дозы гормона.
|
Рекомендации ESE и ES 2.6, 2.7 |
|
Пациентам, получающим физиологическую суточную дозу и стремящимся прекратить терапию глюкокортикоидами, предлагают: |
|
1. продолжать постепенно снижать дозу, одновременно наблюдая за клиническими признаками и симптомами надпочечниковой недостаточности, |
|
или |
|
2. оценить уровень кортизола сыворотки крови в утренние часы |
|
Если необходимо подтверждение восстановления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, уровень кортизола сыворотки крови в утренние часы рекомендуют в качестве первого теста: |
|
1. уровень кортизола выше 300 нмоль/л (10 мкг/дл) — это указывает на восстановление оси, прием глюкокортикоидов можно безопасно прекратить |
|
2. уровень кортизола между 150 нмоль/л (5 мкг/дл) и 300 нмоль/л (10 мкг/дл) — следует продолжить прием физиологической дозы глюкокортикоида, повторить исследование кортизола через некоторое время (обычно от недели до нескольких месяцев) |
Как только глюкокортикоиды снижены до физиологических замещающих доз, эксперты предлагают два возможных подхода к прекращению терапии (см. «Предлагаемый алгоритм отмены системных глюкокортикоидов»).
Уровень кортизола сыворотки крови, с оценкой в утренние часы с 8.00 до 9.00, спустя 24 часа после приема последней дозы гормона эксперты рекомендуют для оценки восстановления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси после терапии глюкокортикоидами.
Тест следует проводить только после достижения физиологической суточной дозы (4—6 мг преднизолона или 15—25 мг гидрокортизона).
| Уровень кортизола в утренней сыворотке может оказаться ложно низким у людей с нарушенным циркадным ритмом, например, у работников ночной смены, при смене часовых поясов и тяжелой бессоннице. |
Кортизол может быть повышен при высоком уровне кортизол-связывающего глобулина. Напротив, уровень кортизола сыворотки снижен при гипоальбуминемических состояниях — циррозе печени, нефротическом синдроме, недостаточности питания.
Предлагаемый алгоритм отмены системных глюкокортикоидов
|
Получающие супрафизиологические дозы ГК пациенты с высоким риском надпочечниковой недостаточности (терапия ГК более не требуется ) |
|||
|
Снизьте дозу ГК до физиологической (избегать дексаметазона) |
|||
|
Сценарий 1 (биохимическое подтверждение нормальной выработки кортизола нежелательно/невозможно): |
Сценарий 2 (биохимическое подтверждение нормальной выработки кортизола желательно/возможно): |
||
|
1. Постепенно снижать дозу ГК, в конечном итоге прекратить применение |
Оцените утренний уровень кортизола сыворотки крови спустя 24 часа после последней дозы ГК |
||
|
2. Внимательно наблюдать за клиническими проявлениями НН/СО весь период снижения и после отмены ГК |
Кортизол 150 нмоль/л (5,0 мкг/дл) и менее |
Продолжайте заместительную терапию ГК, через несколько месяцев повторно оцените уровень кортизола |
|
|
При клинических проблемах возможно:
|
Кортизол между 150 нмоль/л и 300 нмоль/л |
Продолжайте заместительную терапию ГК, через несколько недель повторно оцените уровень кортизола |
|
|
Кортизол 300 нмоль/л (10,0 мкг/дл) и выше |
Прекратите заместительную терапию ГК |
||
|
Важные замечания
|
|||
Сокращения: ГК — глюкокортикоид, НН — надпочечниковая недостаточность, СО — синдром отмены.
|
Рекомендации ESE и ES 2.8, 2.9 |
|
1. Общества против рутинного тестирования в динамике для диагностики надпочечниковой недостаточности при постепенном снижении дозы или прекращении терапии глюкокортикоидами |
|
Общества предлагают подозревать возможную надпочечниковую недостаточность, вызванную глюкокортикоидами, при: 1. недавнем или текущем применении непероральных лекарственных форм глюкокортикоидов с признаками и симптомами, указывающими на надпочечниковую недостаточность, 2. одновременном использовании нескольких глюкокортикоидов, 3. применении высоких доз ингаляционных или местных форм, 4. применении ингаляционных или местных препаратов более одного года, 5. внутрисуставных инъекциях глюкокортикоидов в течение предыдущих двух месяцев, 6. сопутствующем лечении «сильными» ингибиторами цитохрома Р450 3А4. |
Индуцированная глюкокортикоидами недостаточность надпочечников может наступать при применении любого кортикостероида. Безопасный уровень воздействия не установлен.
Некоторые лекарственные формы непероральных глюкокортикоидов несут более высокие риски, хотя доказательства ограничены.
| Большинство глюкокортикоидов метаболизируются печеночным цитохромом P450 3A4 (CYP3A4). Сильные ингибиторы CYP3A4 — грейпфрутовый сок, некоторые антибиотики, противогрибковые препараты и ингибитор протеазы ритонавир — значительно увеличивают концентрации глюкокортикоидов в крови и риск подавления оси. |
Непероральные глюкокортикоиды и риск индуцированной надпочечниковой недостаточности
|
Распространенность НН, вызванной ГК |
Факторы, повышающие риск |
Стратегии снижения риска НН |
|
Ингаляционные ГК |
||
|
В целом: 7,8% |
Лечение высокими дозами* длительно |
Используйте самую низкую эффективную дозу ГК кратчайшее время |
|
Применение менее одного месяца: 1,4% |
Применение флутиказона пропионата |
Используйте прокладки и ополаскивайте рот |
|
Использование 1—12 месяцев: 11,9% |
Одновременное применение других лекарственных форм ГК (пероральных при ХОБЛ, назальных при рините/полипозе носа) |
Рассмотрите альтернативу флутиказона пропионату |
|
Длительное применение более 12 месяцев: 27,4% |
Низкий индекс массы тела |
Избегайте одновременного применения с сильными ингибиторами** цитохрома P450 3A4 |
|
Низкие дозы: 2,4% |
Сильная приверженность лечению |
|
|
Умеренные дозы: 8,5% |
Сопутствующее лечение сильными ингибиторами** цитохрома P450 3A4 |
|
|
Высокие дозы*: 21,5% |
||
|
Внутрисуставные ГК |
||
|
52,2% |
Повторные инъекции в течение короткого периода (менее трех месяцев) |
Если возможно, сократите количество инъекций |
|
Одновременные инъекции в несколько суставов |
Если возможно, сделайте перерыв между инъекциями как минимум на 3—4 месяца |
|
|
Использование высоких доз ГК |
Триамцинолона гексацетонид может нести меньший риск, чем триамцинолона ацетонид |
|
|
Воспалительные артропатии |
Избегайте применения с сильными ингибиторами** цитохрома P450 3A4 |
|
|
Одновременное применение других лекарственных форм ГК |
||
|
Сопутствующее лечение сильными ингибиторами** цитохрома P450 3A4 |
||
|
Местные (топические) ГК |
||
|
4,7% |
Длительное применение высокоактивных ГК на больших поверхностях или участках повышенной абсорбции (слизистые) |
Используйте наименьшее эффективное количество ГК кратчайшее время |
|
Длительное применение на воспаленной коже с нарушенной барьерной функцией |
Если возможно, используйте ГК более низкой активности |
|
|
Окклюзионные повязки |
Избегайте одновременного применения с сильными ингибиторами** цитохрома P450 3A4 |
|
|
Применение на слизистых оболочках, веках и мошонке |
||
|
Одновременное применение других препаратов ГК |
||
|
Сопутствующее лечение сильными ингибиторами** цитохрома P450 3A4 |
||
|
Интраназальные ГК |
||
|
4,2% |
Длительное использование |
Используйте самую низкую эффективную дозу ГК кратчайшее время |
|
Одновременное применение других препаратов ГК |
Избегайте одновременного применения с сильными ингибиторами** цитохрома P450 3A4 |
|
|
Сопутствующее лечение сильными ингибиторами** цитохрома P450 3A4 |
||
|
* Высокие дозы:
|
||
** Боцепревир, церитиниб, кларитромицин, кобицистат, дарунавир, иделалисиб, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, мифепристон, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин и вориконазол.
Сокращения: ГК — глюкокортикоид, НН — надпочечниковая недостаточность.
|
Рекомендации ESE и ES 2.10, 2.11, 2.12 |
|
У пациентов, получающих или ранее получавших лечение глюкокортикоидами с признаками и симптомами экзогенного синдрома Кушинга, предполагают наличие глюкокортикоид-индуцированной надпочечниковой недостаточности |
|
Пациенты, планирующие прекратить прием глюкокортикоидов, у которых отсутствует восстановление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в течение одного года при приеме физиологического эквивалента суточной дозы, должны быть обследованы эндокринологом |
|
Не рекомендуется применение флудрокортизона при надпочечниковой недостаточности, вызванной глюкокортикоидами |
