Европейские иммунологи изменили номенкларуру аллергических реакций, выделив семь основных типов. Документ опубликован в журнале Allergy. Новая классификация реакций гиперчувствительности EAACI основана на понимании механизмов иммунных ответов 1-го, 2-го и 3-го типов и ответов тканей, их ключевой роли в аллергических заболеваниях и аутоиммунитете.
Ранее «МВ» публиковал первую часть обзора, в которой рассматривались типы аллергических реакций.
| Гиперчувствительность охватывает как аллергию, вызываемую внешними раздражителями, так и аутоиммунитет из-за внутренних раздражителей |
Типы иммунных ответов
Иммунный ответ 1-го типа, или Т1, направлен на внутриклеточные патогены — микобактерии туберкулеза или вирусы.
Т-клетки (Th1), врожденные лимфоидные клетки 1-го типа (ILC1), натуральные клетки-киллеры (NK), NKT-клетки и цитотоксические лимфоциты 1-го типа (Tc1) обнаруживают и уничтожают инфицированные клетки. Интерферон-гамма — основной цитокин при этом типе иммунного ответа, IgG1, IgG2 и IgG3 — основные антитела.
Клетки взаимодействуют друг с другом и тканями посредством активации макрофагов и нейтрофилов для устранения внутриклеточных патогенов.
Иммунный ответ 2-го типа, или Т2, защищает от гельминтов и протозойных инфекций, ядов животных и змей и других аллергенов. Ключевые «игроки» — клетки Th2, ILC2 и Tc2, иммуноглобулин IgE, эффекторные клетки — базофилы, эозинофилы и тучные клетки, ключевые цитокины — интерлейкин-4, -5, -9, -13.
Иммунный ответ 3-го типа, или T3, направлен на внеклеточные бактерии и грибы, основные клетки — Th17, ILC3 и Tc17, основной эффекторный цитокин — IL-17, нейтрофилы выступают в качестве первичных эффекторных клеток.
Механизм возникновения реакций гиперчувствительности
Тип I
Реакции немедленного типа (как и в старой классификации) IgE-зависимые. Наблюдаются при аллергическом рините или риноконъюнктивите, астме, атопическом дерматите, острой крапивнице и ангионевротическом отеке, пищевой и лекарственной аллергии, аллергии на яды.
Классические аллергены, вызывающие реакции I типа — пыльца деревьев, трав и сорняков, клещи домашней пыли, споры плесени, перхоть, слюна и моча животных (кошек, собак, хомяков, морских свинок), яды насекомых (пчел, ос, муравьев), продукты питания (арахис, лесные орехи, молоко, яйца, рыба, моллюски, соя, пшеница, фрукты, овощи), латекс (перчатки, воздушные шары и презервативы) и лекарства (пенициллин и другие бета-лактамные антибиотики, сыворотки, вакцины, инсулин, моноклональные антитела и другие белковые препараты).
Аллерген откладывается на эпителиальных клетках, в дыхательных путях, кишечнике или коже. Фаза сенсибилизации наступает после первого контакта, антигенпрезентирующие клетки, например дендритные, «представляют» антиген наивному Th-лимфоциту.
Эпителиальные клетки высвобождают цитокины (называемые аларминами) — интерлейкин-25, -33 и тимический стромальный лимфопоэтин (TSLP), которые в свою очередь активируют врожденные лимфоидные клетки 2-го типа (ILC2).
При активации ILC2 продуцируют большое количество цитокинов 2-го типа, что дополнительно поддерживает Т2-иммунный ответ.
Это приводит к дифференцировке наивных Т-клеток в клетки Th2 и Tc2. Цитокины способствуют переключению класса иммуноглобулина и выработку В-лимфоцитами аллерген-специфического IgE.
Тучные клетки и базофилы обладают рецептором с высоким сродством к аллерген-специфическим IgE и покрыты этим иммуноглобулином, завершая таким образом фазу сенсибилизации.
Вторая фаза, эффекторная, наступает при воздействии этого аллергена. Он связывается с IgE на тучных клетках и базофилах, вызывая дегрануляцию.
Медиаторы тучных клеток и базофилов при высвобождении вызывают расширение сосудов, сокращение мышц бронхов и усиление секреции слизи.
При астме, аллергическом рините и риноконюнктивите, некоторых эндотипах атопического дерматита может наблюдаться сверхэкспрессия цитокинов 2-го типа (интерлейкина-4, -5, -13) и высокие уровни аллерген-специфического IgE в сыворотке крови.
Снижение уровня IgE и повышение IgG4 могут возникать как часть адаптивного ответа иммунной системы, позволяющего избежать аллергических реакций после повторяющегося воздействия высоких концентраций аллергенов, как при иммунотерапии аллергенами.
| Иммунотерапия аллергенами может смещать иммунный ответ с Т2 и выработкой IgE к ответу Т1 или Treg с выработкой иммуноглобулинов IgA и IgG4. Указанные иммуноглобулины могут конкурировать с IgE за связывание аллергена, не вызывая активации тучных клеток и базофилов. |
IgG4 может подавлять выработку IgE.
IgA в секрете слизистых оболочек связывается с аллергенами, образуя иммунные комплексы, предотвращая их проникновение через слизистый барьер и попадание в кровоток. IgA может нейтрализовать биологическую активность аллергенов, не позволяя им вызвать иммунный ответ.
Тип II
Цитотоксические реакции, опосредуются антителами.
Реакции II типа наблюдаются при приеме лекарств, вызывающих аллергическую цитопению. Этот тип реакции лежит в основе ряда аутоиммунных заболеваний — иммунной тромбоцитопении, аутоиммунной гемолитической анемии, аутоиммунной нейтропении, болезни Бирмера, синдроме Гудпасчера, гемолитической болезни плода и новорожденного, миастении гравис и трансфузионных реакциях при несовпадающих группах крови.
При реакциях II типа лекарство или его метаболит связываются с белками клеточной мембраны, затем антитела против лекарства (IgM или IgG) связываются с комплексом лекарство-клеточная мембрана. Это приводит к активации системы комплемента и лизису клеточных мембран.
Антитела и комплекс лекарство-мембранный белок могут связываться с эффекторной клеткой — NK-клеткой, эозинофилом, макрофагом или нейтрофилом, в итоге индуцируя цитолиз.
Активация комплемента и рекрутирование иммунных клеток способствуют повреждению тканей.
Механизмы сенсибилизации, приводящие к выработке IgG, неясны. Основные антитела, участвующие в реакциях II типа, IgG и IgM.
Тип III
Опосредуется иммунными комплексами.
Реакции гиперчувствительности III типа наблюдаются при острой фазе гиперчувствительного пневмонита, лекарственно-индуцированном васкулите, сывороточной болезни и реакции Артюса.
Реакции III типа также связаны с аутоиммунными заболеваниями — системной красной волчанкой, ревматоидным артритом и постстрептококковым гломерулонефритом.
Реакции опосредуются антителами IgM и IgG, которые связывают растворимые антигены с образованием иммунных комплексов.
В результате снижения клиренса (из-за снижения функции моноцитов или увеличения продукции комплексов антиген-антитело) иммунные комплексы откладываются в различных тканях по всему организму. Это может происходить в кровеносных сосудах и капиллярах, синовиальной оболочке суставов, клубочках почек или альвеолах легких, ткани которых пористые, что позволяет иммунным комплексам проникать внутрь.
Это приводит к внесосудистой активации системы комплемента, высвобождению хемотаксических агентов, которые привлекают нейтрофилы, вызывая воспаление и повреждение тканей.
Местная воспалительная реакция из-за активации системы комплемента приводит к развитию симптомов.
Тип IV
Клеточно-опосредованные реакции.
Исторически реакции IV типа назывались замедленными, что связано с развитием симптомов — от нескольких часов до нескольких дней после воздействия.
Т-лимфоциты памяти взаимодействуют с лимфоидными клетками врожденного иммунитета (ILC), NKT и NK-клетками, нейтрофилами, эозинофилами и макрофагами и запускают реакции IV типа.
Различные субпопуляции Т-клеток опосредуют иммунный ответ, реализуя его через различные патогенетические пути. В зависимости от иммунного ответа EAACI выделила три варианта: IVa, IVb, IVc.
Тип IVa с иммунным ответом Т1. Типичные реакции IVa типа — это аллергический контактный дерматит, хроническая фаза гиперчувствительного пневмонита и целиакия.
По этому пути также могут протекать реакции при астме, аллергическом рините, хроническом риносинусите и атопическом дерматите с отличным от Т2 эндотипом.
Этот механизм также объясняет замедленные аллергические реакции на лекарства.
Реакции IVa типа — с Т1 иммунным ответом, опосредован клетками Th1 и Tc1, которые приобретают свой фенотип под воздействием цитокинов: интерлейкина-12 и -23, интерферона гамма (ИФН-y).
Клетки Th1 продуцируют большое количество ИФН-y, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), которые способствуют образованию гранулем, синтезу IgG1 и IgG3.
Активированные макрофаги высвобождают различные медиаторы воспаления — протеазы, провоспалительные цитокины, способствуя повреждению тканей в месте воздействия антигена.
Повреждение тканей приводит к клиническим проявлениям гиперчувствительности типа IVa, которые различаются в зависимости от антигена и пораженной ткани.
Реакции IVa типа типичны для аллергического контактного дерматита, где запускающий гаптен — небольшая молекула, которая связывается с белком, например эпидермальным, чтобы стать иммуногенной.
Целиакия опосредуется глиадин-специфичными клетками Th1, вызывающими воспаление кишечника при употреблении пшеницы и других злаков.
Хроническое воспаление кишечника с поражением ворсинок связано с выработкой антител IgA и IgG против тканевых белков, что превращает заболевание в смешанное аллергическо-аутоиммунное состояние.
Тип IVb с иммунным ответом Т2. Это классическая аллергическая реакция с хроническим воспалением дыхательных путей при аллергическом рините, хроническом риносинусите, астме и атопическом дерматите (с эндотипами Т2), пищевой аллергии, эозинофильном эзофагите.
В реакциях гиперчувствительности типа IVb центральную роль играют клетки Th2, управляемые цитокинами ИЛ-4, -13, -5, -9, -31. Цитокины стимулируют В-клетки к переключению на IgE и опосредуют эозинофилию, вызывая воспаление и повреждение тканей. ИЛ-31, вырабатываемый главным образом клетками Th2, активирует рецепторы на сенсорных нейронах, которые высвобождают пептид, родственный гену кальцитонина (CGRP) и фактор роста нервов (NGF), вызывая нейрогенное воспаление и зуд.
На заключительном этапе, когда запускается синтез IgE, реакции гиперчувствительности IVb и I типов «перекрываются».
| Эозинофилы — основные участники иммунных реакций типа IVb-T2 и способствуют хроническому аллергическому воспалению. |
Активированные эозинофилы производят внеклеточные ловушки, которые вызывают повреждение клеток.
Тип IVc с иммунным ответом Т3. Такой тип реакции наблюдается при нейтрофильной астме и атопическом дерматите с эндотипом Т3 иммунного ответа.
При IVc типе реакций гиперчувствительности Th17 и другие клетки вовлечены в нейтрофильное воспаление.
Ключевые цитокины, продуцируемые клетками Th17, — ИЛ-17A, -17F, -21, -22 и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор. Инфильтрация тканей нейтрофилами служит признаком реакций гиперчувствительности типа IVc.
Помимо высвобождения ферментов, с повреждением тканей связаны нейтрофильные внеклеточные ловушки — сеть внеклеточных волокон, состоящих в основном из ДНК. Аналогичный механизм есть у эозинофилов.
Тип V
Связан с дефектом эпителиального барьера.
Воспалительные заболевания слизистых и кожи — неоднородны, в основе лежат различные пути иммунного ответа, патологические механизмы или эндотипы. В некоторых случаях воспалительный процесс, видимо, отражает измененную барьерную функцию кожи и слизистых оболочек, а не первичную иммунную дисрегуляцию.
Нарушение барьерной функции эпителия облегчает активацию иммунной системы и впоследствии приводит к хроническому воспалению. Утрата барьера может быть результатом дефектов структурных элементов рогового слоя кожи, белков плотных соединений кожи и слизистой оболочки, защитных антипротеаз, экспрессии антимикробных продуктов, транспорта ионов, воды и других механизмов.
| Дисфункция кишечного барьера может возникать из-за эрозии слизистой оболочки в результате питания с низким содержанием клетчатки. |
Мутации филаггрина — кератин-связывающего белка кожи, необходимого для эпидермального гомеостаза, — предрасполагают к развитию атопического дерматита.
Нарушение эпителиального барьера также может быть результатом воспалительных явлений. Дефект эпителиального барьера и микробный дисбиоз приводят к нарушению регуляции иммунного ответа. Происходит образование аллерген-специфических IgE к ингаляционным или пероральным аллергенам, активация макрофагов, тучных клеток и базофилов и высвобождение провоспалительных цитокинов, хемокинов и медиаторов воспаления: гистамина, лейкотриенов, активных форм кислорода. В итоге это приводит к повреждению тканей, которое можно наблюдать при астме, аллергическом рините и риноконъюнктивите, хроническом риносинусите, атопическом дерматите, синдроме энтероколита, индуцированного пищевым белком, эозинофильном эзофагите и целиакии.
Провоцировать реакции V типа могут факторы окружающей среды, разрушающие эпителиальные барьеры, что было продемонстрировано на нескольких моделях и тканях человека. Химические агенты, содержащиеся в потребительских товарах — зубной пасте, шампунях, моющих средствах, могут увеличивать проницаемость для бактерий, токсинов, загрязняющих веществ и аллергенов.
При нарушении эпителиальных барьеров вещества и микробы могут проникать в более глубокие ткани и вызывать иммунную, воспалительную реакцию, которая может инициировать или усугублять хронические воспалительные заболевания.
| Недавние исследования воздействия лаурилсульфата натрия на мышиных моделях показали, что астма и воспаление, подобное эозинофильному эзофагиту, начинаются с активации эпителиальных клеток и «протечки» барьера. |
Тип VI
Реакции гиперчувствительности VI типа вызваны нарушением метаболизма. Одновременно с общим увеличением показателей ожирения за последние несколько лет резко выросло число пациентов с ожирением и астмой.
Ожирение — важный показатель для классификации подтипов астмы.
| Сочетание астмы и ожирения чаще выявляется у женщин, когда астма начинается во взрослом возрасте. Сочетание двух патологий повышает вероятность развития устойчивости к кортикостероидам, риск госпитализации и тяжелого течения. |
Ожирение может влиять на воспалительные реакции напрямую через высвобождение медиаторов воспаления из жировой ткани или косвенно.
Увеличение индекса массы тела связано с повышением уровня циркулирующих медиаторов воспаления, увеличением количества нейтрофилов и эозинофилов в крови, белков острой фазы, обычно без увеличения количества цитокинов, связанных с Т2-ответом.
Метаболическая дисрегуляция при диабете и ожирении связана с неплотностью эпителиального барьера. Иммунные клетки, активированные в местах с нарушенным барьером, особенно в кишечнике, могут мигрировать в отдаленные органы, вызывая воспаление в этих областях.
Параллельно с метаболическими изменениями происходит нарушение кишечной микробиоты вместе со стойкой воспалительной реакцией слабой степени в кишечнике и жировой ткани.
| Дисбаланс микробиома кишечника, или дисбактериоз, может привести к отклонению иммунного ответа и увеличить риск хронических заболеваний, включая аллергию и аутоиммунитет. |
Гистамин — медиатор воспаления регулирует иммунный ответ и синтезируется некоторыми бактериями в микробиоме кишечника.
Рецептор гистамина 2-го типа играет решающую роль в модуляции активности Th2- и Treg-клеток.
Недавно были идентифицированы новые метаболиты, модифицирующие иммунную систему, например, метаболиты триптофана и короткоцепочечные жирные кислоты.
Тип VII
Прямые клеточно-воспалительные реакции на химические вещества.
Основной механизм реакций VII типа связан с ингибированием циклооксигеназы ЦОГ-1 и высвобождением эйкозаноидных медиаторов у восприимчивых людей.
Реакции включают три фенотипа:
- Респираторное заболевание обостряется при приеме НПВП у пациентов с ринитом и/или астмой с полипами носа или без них;
- Кожное заболевание обостряется при приеме НПВП у пациентов с хронической спонтанной крапивницей;
- Острая крапивница или ангионевротический отек при приеме НПВП у здоровых людей.
Недавно описаны другие фенотипы с одновременными кожными и респираторными симптомами после приема НПВП.
| Респираторное заболевание, наблюдаемое при приеме аспирина (AERD) или НПВП (NERD), — хроническое воспалительное состояние, характеризующееся триадой: астма, рецидивирующие полипы в носу, гиперчувствительность к аспирину и другим НПВП. |
Арахидоновая кислота — предшественник при синтезе различных эйкозаноидов, включая простагландины и лейкотриены.
Может наблюдаться дисбаланс в метаболизме арахидоновой кислоты, приводящий к перепроизводству цистеиниловых лейкотриенов и снижению противовоспалительных простагландинов.
Аспирин и другие НПВП ингибируют ферменты ЦОГ-1 и ЦОГ-2, ответственные за синтез простагландинов и лейкотриенов. Это усугубляет дисбаланс, приводя к более выраженной воспалительной реакции.
Цистеинил-лейкотриены — мощные медиаторы воспаления имеют решающее значение в патогенезе респираторного заболевания, наблюдаемого при приеме аспирина (AERD). Вызывают бронхоспазм, повышение проницаемости сосудов, выработку слизи и рекрутирование воспалительных клеток.
Тромбоциты легче активируются у пациентов с AERD, высвобождая различные медиаторы воспаления — тромбоксан А2 и фактор активации тромбоцитов.
Дисбаланс между клетками Th2 и регуляторными Tregs заставляет клетки Th2 секретировать цитокины, которые способствуют эозинофильному воспалению, в то время как Tregs помогают подавлять чрезмерные иммунные реакции.
