Общий подход
— Как вы считаете, почему вопросы совершенствования регуляторных подходов к биосимилярам сегодня так широко обсуждаются в мире?
— Этот интерес вызван рядом причин. Во-первых, многие инновационные биотехнологические препараты вскоре выходят из-под патентной защиты. Это дает отрасли привлекательную возможность разрабатывать копии препаратов и претендовать с ними на свою долю рынка по терапевтическим направлениям, которые включают огромное количество заболеваний. Во-вторых, развитие сегмента биоаналогов предполагает в определенной степени экономию расходов на лекарственное обеспечение, даже если степень такой экономии окажется в разы меньше, чем в случае с химическими дженериками. А значит, и у пациентов, и у государства, ответственного за работу системы здравоохранения, появляется возможность сократить расходы.
Однако регуляторные требования в разных странах порой значительно отличаются друг от друга. Эта ситуация требует обсуждения на международном уровне, чтобы преодолеть недостаток координации в регулировании и обеспечить надежные и понятные условия для успешного развития рынка биоаналогов.
— Мы знаем, что существует так называемый кластер биоаналогов, в рамках Форума международных фармацевтических регуляторов, где Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), Министерство здравоохранения Канады и Европейское медицинское агентство (EMA) ведут работу по вопросам гармонизации требований. Есть ли смысл в отстаивании своего, «национального», подхода к регулированию биоаналогов?
— Гармонизация — это ключ к усилению направления по разработке биоаналогов в глобальном масштабе, к тому, что будет обеспечено постоянное насыщение рынка этими препаратами. Цель совместной программы — обмен мнениями по вопросам, относящимся к сфере регулирования биоаналогов. Это, к примеру, определение типа референтного препарата для сравнительного исследования с биоаналогом, общий дизайн исследований для клинического сравнения и перечень критериев, по которым оцениваются результаты клинических исследований, вопросы методологии ведения статистики. Эти и другие вопросы обсуждаются в режиме телеконференций в течение года.
Недавно Форумом международных фармацевтических регуляторов была создана рабочая группа из экспертов высокого класса из США, Канады, Европы, Азии, Южной Америки и Африки. Входят в группу и представители ВОЗ. Цель экспертов — обмен видением того, как в будущем может быть воплощен общий подход к биоаналогам.
А национальные подходы несут существенные риски отклонения от норм, уже установленных на других регулируемых рынках, что может в дальнейшем препятствовать общемировому подходу к разработке и регистрации биоаналогов.
Билет на новый рынок
— Когда мы обсуждаем тему биоаналогов, то самый актуальный вопрос в России — взаимозаменяемость. По вашему мнению, возможен ли оптимальный баланс требований, который позволит продемонстрировать, что биопрепарат сопоставим по характеристикам, и исключить излишние препятствия для доступа этих препаратов на рынок?
— Это действительно очень трудный, но ключевой вопрос. В Европе вопрос о взаимозаменяемости лекарственных препаратов, включая биоаналоги, предполагает решение на национальном уровне, принимаемое самостоятельно каждым государством. Таким образом, EMA не касается этого в своих руководствах по биоаналогам и не дает рекомендаций по возможной взаимозаменяемости препаратов в «Общих характеристиках продукта». Веская, убедительная демонстрация биоаналогичности по отношению к референтному препарату с точки зрения качества — это необходимое предварительное условие не только для регистрации, но и для дальнейшего рассмотрения вопроса о взаимозаменяемости. Тем не менее решение о значимости доклинических и клинических данных для решения вопроса о возможности перевода с оригинального препарата на биоаналог остается вопросом национальной стратегии.
В любом случае сравнительное испытание на уровне доклиники и клиники, основанное на выверенных критериях, необходимо для доступа на рынок. С научной точки зрения следует признать, что любые клинические и доклинические сравнения in vivo будут менее чувствительны в выявлении мелких нюансов. С другой стороны, эти нюансы неизбежно будут видны в физико-химических и функциональных сравнениях in vitro, проведенных любыми чувствительными методами, которыми мы располагаем сегодня.
Еще один важный аспект, который надо принимать во внимание: учитывая факт редких побочных явлений в виде иммуногенных реакций организма человека с образованием антител к биоаналогу, мы всегда будем иметь недостаточную информацию на момент регистрации продукта и его выхода на рынок. Эти данные нужно расширять в постмаркетинговых исследованиях посредством строжайшего выполнения плана по управлению рисками. И краеугольный камень такого наблюдения — отслеживание неблагоприятных случаев, зарегистрированных у пациентов при приеме препарата.
Постепенное распространение данных о безопасности поможет смягчить предубеждение, которое врачи и пациенты могут иметь по отношению к замене оригинальных препаратов на биоаналоги.
— Мы видим, что с течением времени происходит пересмотр требований EMA. Они становятся более либеральными?
— Действительно, некоторые последние требования к биоаналогам могут показаться более либеральными. Однако изменения были вызваны не просто желанием упростить процедуру регистрации биоаналогов. Дело в том, что у нас за плечами 10 лет накопления научных фактов и опыта по разработке данного сегмента препаратов, и чтобы идти дальше, опираясь на этот опыт, необходимо и даже обязательно внести изменения в ряд конкретных вопросов, чтобы рационализировать подход.
Например, один важный вопрос в этом отношении — возможность использования референтного препарата, который производится за пределами Европы. Ранее было обязательно использовать в сравнительных исследованиях референтный препарат (оригинатор), который не только зарегистрирован в Европе, но и производится на территории Европы. Новые изменения в требованиях разрешают использование референтного продукта, произведенного и зарегистрированного за пределами Европейского союза, если этот продукт представляет собой сходный по качеству с европейским продуктом. Обычно такое заключение может быть сделано, когда выбираются оригинальные продукты из другой страны/региона, принадлежащие к Международной конференции по гармонизации. Чтобы подтвердить сходность по качеству референтного продукта, требуются тщательные так называемые мостиковые сравнительные исследования между европейским и неевропейскими референтными продуктами, включая детальные сравнения физико-химических, структурных и функциональных особенностей. Это очень важное изменение, которое будет стимулировать развитие биоаналогов глобально и позволит не повторять дорогостоящие схожие клинические испытания в разных странах.
Пересмотреть инсулин
— Как известно, генно-инженерный инсулин и его аналоги присутствуют на рынке уже более 20 лет. Каков подход Европейского агентства к регулированию аналогов инсулинов? Учитывается ли при этом степень изученности молекулы, ее «стаж» на рынке?
— Хотя в Европе зарегистрирован только один биоаналог инсулина, наше знание об оригинальных препаратах, используемых для лечения диабета, обширно. И надо принять во внимание, что молекула инсулина сама по себе — сравнительно простая биологическая модель, если сравнивать ее, например, с большими и сложными структурами моноклональных антител. Это позволило Европейскому агентству пересмотреть руководство по биоаналогам инсулинов с целью корректировки некоторых требований регистрации, и в отношении инсулинов разрешается не проводить фазу III для доказательства эффективности и безопасности.
Еще раз хочу подчеркнуть исключительную важность гармонизации для развития всего класса биопрепаратов без чрезмерных финансовых затрат, что сделает их более доступными для системы здравоохранения, а значит, даст преимущество миллионам пациентов по всему миру. Другая выгода гармонизованного подхода в том, что отпадет необходимость проведения тех же самых клинических исследований на территории каждого государства в соответствии с национальными требованиями и с включением локальных пациентов из этой конкретной страны. Помимо значительного удлинения процесса разработки препарата и его удорожания необходимо учитывать и вопрос этики, связанный с вовлечением пациентов в излишние, дублирующие друг друга клинические исследования.
Обмен мнениями с регуляторами других стран в рамках международных дискуссий, обмен нашими знаниями о биоаналогах может также нести большой образовательный импульс для экспертов регуляторной сферы, а также для представителей системы здравоохранения, которые выписывают такие препараты.
