Эксперты выпустили рекомендации по ведению пациентов с болезнью Вильсона

Специалисты из Европейской ассоциации по изучению болезни печени (EASL) и Европейской справочной сети по редким заболеваниям печени (ERN) опубликовали рекомендации по ведению пациентов с болезнью Вильсона. В первой части обзора подробно рассматриваются клинические проявления расстройства, а также диагностика и обследование пациентов при различных формах первичных проявлений заболевания.

Ученые из EASL и ERN выпустили рекомендации по ведению пациентов с болезнью Вильсона. Документ опубликован в Journal of Hepatology.

Болезнь Вильсона представляет собой аутосомно-рециссивное наследственное нарушение метаболизма меди, ведущее к токсическому накоплению меди в печени, нервной системе и других органах. Распространенность заболевания составляет 1:30000—1:50000.

Клиническая картина

К основным проявлениям болезни Вильсона относят:

проявления со стороны печени (гепатомегалия, спленомегалия, стеатоз, повышение уровня АСТ и/или АЛТ, признаки/симптомы портальной гипертензии (спленомегалия, варикозное расширение вен пищевода/желудка, тромбоцитопения, расширение воротной вены, висцеральные коллатерали), признаки декомпенсации болезни печени: асцит, печеночная энцефалопатия, желтуха);
неврологические нарушения: тремор, дизартрия, атаксия, дистония, паркинсонизм, дисфагия, хорея/атетоз, нарушения когнитивных функций и письма;
психиатрические нарушения: аффективные расстройства, личностные изменения, депрессия, тревога, психоз;
нарушения со стороны других органов: кольца Кайзера—Флейшера (обнаруживаются у 90% пациентов с неврологической симптоматикой и у 50% без нее), медная катаракта, поражение почек, кардиомиопатия, панкреатит, поражение опорно-двигательного аппарата (например, артропатия).

Симптомы заболевания могут обнаружиться в любом возрасте, однако у большинства пациентов болезнь дебютирует от пяти до 35 лет.

Болезнь Вильсона может быть впервые обнаружена при развитии у пациента острой почечной недостаточности (при повышении международного нормализованного отношения >2 или >1,5 при энцефалопатии), цирроза печени (как компенсированного, так и декомпенсированного), изолированной спленомегалии, Кумбс-негативной гемолитической анемии.

Диагностика

Болезнь Вильсона следует подозревать у всех взрослых пациентов с хроническим поражением печени неясной этиологии, независимо от возраста.

Алгоритм диагностики болезни Вильсона

bolezn_vilsona_shema.jpg (63 KB)

Диагностическая Лейпцигская шкала при болезни Вильсона

Балл	-1	0	1	2	4
Кольца Кайзера—Флейшера		Отсутствуют		Присутствуют
Нейропсихиатрические симптомы, указывающие на болезнь Вильсона (или типичная картина на МРТ головного мозга)		Отсутствуют		Присутствуют
Кумбс-отрицательная гемолитическая анемия + высокий уровень меди в сыворотке крови		Отсутствует	Присутствует
Уровень меди в суточной моче (при отсутствии острого гепатита)		В норме	В 1—2 раза выше верхней границы нормы	>2 раза выше верхней границы нормы, или в норме, но >5 раз выше верхней границы нормы после провокации 2 x 0,5 г D-пеницилламином
Количественное определение меди в печени	В норме		<5 раз выше верхней границы нормы (<250 мкг/г)	>5 раз выше верхней границы нормы (>250 мкг/г)
Роданин-положительные гепатоциты (только если количественное измерение меди недоступно)		Отсутствуют	Присутствуют
Сывороточный церулоплазмин (нефелометрический анализ)		>0,2 г/л	0,1-0,2 г/л	<0,1 г/л
Обнаружение вызывающих заболевание мутаций		Нет	1		2

Оценка полученных баллов (вероятность наличия болезни Вильсона): 0—1: маловероятен; 2—3: вероятно; 4 и более: очень вероятно

У взрослых пациентов при подозрении на болезнь Вильсона с преимущественно печеночными проявлениями в первую очередь следует провести анализы для выявления нарушения метаболизма меди (сывороточный церулоплазмин, определение уровня меди в суточной моче), при возможности — определение относительной обменной меди; также следует оценить наличие типичных внепеченочных проявлений заболевания (кольца Кайзера—Флейшера, неврологическая симптоматика, Кумбс-негативный гемолиз, изменения при МРТ головного мозга).

При достаточном количестве баллов по Лейпцигской шкале для обоснования диагноза следует сразу же назначить фармакотерапию. Для подтверждения диагноза следует выполнить генетический анализ на мутации гена ATP7B и, возможно, скрининговое обследование членов семьи. Если диагноз остается неуточненным, следует провести количественный анализ содержания меди в паренхиме печени.

При подозрении на болезнь Вильсона у пациентов с преимущественно неврологическими или нейропсихиатрическими проявлениями всем пациентам, помимо исследования метаболизма меди и генетического обследования, следует выполнить МРТ головного мозга для выявления изменений в базальных ганглиях, таламусе, стволе мозга и мозжечке. Необходимо оценить вовлечение в патологический процесс печени с помощью функциональных печеночных проб, визуализации печени и неинвазивного выявления фиброза.

У детей с подозрением на болезнь Вильсона в первую очередь следует выявить наличие отклонений в метаболизме меди, оценить наличие типичных внепеченочных проявлений заболевания (особенно у детей старше десяти лет), провести генетическое исследование; при неуточненном диагнозе — количественный анализ содержания меди в паренхиме печени. У детей старше десяти лет, даже при бессимптомном течении заболевания, необходимо выполнить МРТ головного мозга.

В качестве первого шага при диагностике болезни Вильсона у детей авторы рекомендуют определение сывороточного церулоплазмина (у детей допустимо значение до 20 мг/дл) и количества меди в суточной моче.

Всем взрослым пациентам и детям старше четырех лет при острой печеночной недостаточности необходимо проведение скрининга на болезнь Вильсона; при этом следует обращать внимание на такие характерные признаки заболевания, как Кумбс-отрицательный гемолиз, кольца Кайзера—Флейшера и неврологическую симптоматику. При возможности следует выполнить определение относительной обменной меди, МРТ головного мозга и генетическое исследование на мутации в ATP7B (последнее не требуется для инициации терапии).

Авторы рекомендуют использовать определение содержания меди в сухом биоптате ткани паренхимы печени в диагностических целях. Содержание меди >250 мкг/г с высокой долей вероятности указывает на наличие болезни Вильсона, однако требует проведения дифференциальной диагностики с холестатическими заболеваниями печени.

При проведении биопсии печени для определения количественного содержания меди всегда следует проводить гистологическое исследование печени. Гистохимическое окрашивание для выявления меди не обладает значительной ценностью для диагностирования болезни Вильсона.

Для подтверждения или дополнения диагноза болезни Вильсона рекомендовано молекулярное исследование. Для снижения затрат на исследование рекомендован пошаговый подход к генетическому исследованию — от самых распространенных его вариантов до полноэкзомного секвенирования. В неоднозначных случаях следует проводить полноэкзомное секвенирование ATP7B с помощью секвенирования нового поколения.

У родных братьев и сестер и родственников первой степени родства пациентов с подтвержденной болезнью Вильсона рекомендовано определение сывороточного церулоплазмина и содержания меди в суточной моче, печеночных проб и оценка клинической симптоматики. Молекулярно-генетическое исследование рекомендовано родным братьям и сестрам, а также родственникам первой степени родства с отклонениями в метаболизме меди или печеночных тестах.

После установления диагноза болезни Вильсона следует проводить тщательное неврологическое обследование с применением валидных шкал всем взрослым пациентам, а также детям старше десяти лет или при наличии у детей нейропсихиатрической симптоматики. Всем взрослым пациентам и детям старше десяти лет необходимо проведение МРТ головного мозга.