Определение
Термин «стеатозная болезнь печени, связанная с метаболической дисфункцией» пришел на смену диагнозу «неалкогольная жировая болезнь печени» и определяется как наличие стеатоза печени ≥5% без повреждения клеток печени (например, баллонная дистрофия клеток печени, фиброз). Стеатогепатит, связанный с метаболической дисфункцией (ранее называемый «неалкогольный стеатогепатит»), определяется как наличие стеатоза печени ≥5% и баллонной дистрофии клеток печени (воспалительный процесс с повреждением клеток печени и их гибелью) с фиброзом или без него.
Распространенность и прогноз
Предположительная распространенность стеатозной болезни печени, связанной с метаболической дисфункцией, среди детей в общей популяции составляет 5—11%, в то время как у детей и подростков с ожирением этот показатель достигает 30—50%. Распространенность стеатогепатита среди детей со стеатозной болезнью печени, связанной с метаболической дисфункцией, составляет 23—84%.
Дебют заболевания в раннем возрасте может привести к более выраженному его прогрессированию.
При отсутствии соответствующего лечения метаболическая дисфункция у детей может привести к усилению повреждения печени, воспаления и фиброза, а также к значительному риску прогрессирования заболевания до стеатогепатита, связанного с метаболической дисфункцией, который впоследствии в подростковом или взрослом возрасте может прогрессировать до цирроза печени.
Поскольку до развития выраженного фиброза вызываемые заболеванием повреждения могут быть обратимы, особенно важно начать лечение заболевания на ранней стадии.
Роль избыточного веса в патогенезе заболевания
Наличие избыточного веса или ожирения служит фактором риска для развития у детей стеатозной болезни печени/стеатогепатита, связанного с метаболической дисфункцией. С усилением ожирения жировая ткань становится инсулинорезистентной, что приводит к ингибированию липолиза и формированию свободных жирных кислот, которые откладываются в печени в виде триглицеридов и ухудшают течение заболевания.
По данным исследований, при среднем снижении веса на 25,6% в течение 12 месяцев у 78,2% детей отмечалось исчезновение стеатоза, а у 85,7% — значительного фиброза.
Вторичные причины развития стеатоза печени:
- употребление алкоголя;
- прочие заболевания печени (гепатит В, гепатит С, вирус Эпштейн—Барр, цитомегаловирус, болезнь Вилсона, аутоиммунный гепатит, дефицит альфа-1 антитрипсина, наследственный гемохроматоз;
- токсические медикаменты и вещества (амиодарон, тамоксифен, кортикостероиды, метотрексат, вальпроаты, высокоактивная антиретровирусная терапия; металлы: мышьяк, кадмий, ртуть, свинец; хлоралкены: винилхлорид, трихлорэтилен, перхлорэтилен); гербициды, пестициды;
- причины, связанные с питанием (полное парентеральное питание, недостаточное питание/квашиоркор, острая потеря веса);
- причины, связанные с желудочно-кишечным трактом (синдром кишечной недостаточности, избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике, целиакия);
- эндокринные факторы (пангипопитуитаризм, гипотиреоз, синдром поликистозных яичников, дефицит гормона роста);
- заболевания печени при беременности.
Диагностика
Стеатозная болезнь печени, связанная с метаболической дисфункцией, часто прогрессирует бессимптомно и случайно выявляется при рутинных исследованиях. Симптомы, если имеются, достаточно неопределенные, например, утомляемость, неприятные ощущения в животе. Гепатомегалия не всегда выявляется при физикальном обследовании.
УЗИ позволяет выявить стеатоз печени, но часто это происходит непреднамеренно при обследовании по другим причинам. Дополнительными диагностическими инструментами являются вибрационно-контролируемая эластография печени, определение протонной плотности жировой фракции по данным магнитно-резонансной томографии, магнитно-резонансная энтерография и биопсия печени.
«Золотой стандарт» диагностики стеатозной болезни печени, связанной с метаболической дисфункцией, — биопсия печени, позволяющая оценить уровень стеатоза и степень тяжести заболевания, однако ее применение ограничено в связи с такими осложнениями, как боль и внутреннее кровотечение. Биопсия печени рекомендована при высоком уровне риска стеатогепатита, связанного с метаболической дисфункцией и выраженным фиброзом.
Скрининговое обследование на стеатозную болезнь печени, связанную с метаболической дисфункцией, рекомендовано детям в возрасте 9—11 лет с ожирением или избыточным весом при наличии дополнительных факторов риска.
Предпочтительное исследование для скрининга — это анализ на аланин-аминотрансферазу; его результаты трактуются в зависимости от пола (верхняя граница нормы составляет 22 U/л для девочек и 26 U/л для мальчиков). Чувствительность метода составляет 80—90%, а специфичность — 70—80%.
Питание и физическая активность
По мнению авторов, легкого и умеренного снижения веса можно добиться при применении противовоспалительной, растительной и средиземноморской диеты.
Более выражено снижение веса при кетогенной диете, диете с пониженным содержанием углеводов и интервальном голодании. Однако кетогенная диета, диета с очень низким содержанием углеводов и интервальное голодание могут привести к недостаточности питания, в связи с чем их применение должно быть под наблюдением нутрициолога.
Авторы рекомендуют детям в возрасте 5—17 лет по меньшей мере 60 минут ежедневной умеренной или интенсивной физической активности (соответствует 13—15 тыс. шагов в день для мальчиков и 11—12 тыс. шагов в день для девочек). В дополнение к аэробной нагрузке следует применять силовые тренировки.
Фармакотерапия
При лечении стеатозной болезни печени, связанной с метаболической дисфункцией, необходима терапия как печеночной патологии, так и метаболических нарушений.
Значимым прорывом в лечении названы resmetirom, одобренный к применению у взрослых. Препарат оказывает влияние на метаболизм глюкозы и липидов в печени. По данным исследований, при применении resmetirom в дозировке 100 мг в течение 52 недель у 29,9% пациентов отмечалась резолюция стеатогепатита, связанного с метаболической дисфункцией, у 25,9% — уменьшение фиброза печени.
С целью уменьшения стеатоза в качестве дополнительной терапии детям и взрослым может быть назначен витамин Е в дозировке 400 мг МЕ два раза в день или 800 мг МЕ один раз в день, при отсутствии сахарного диабета 2-го типа.
Агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 позволяют лечить и стеатозную болезнь печени, связанную с метаболической дисфункцией и нарушением метаболизма. Эти препараты обеспечивают снижение веса и аппетита, замедление эвакуации содержимого желудка и улучшение гликемического контроля, что приводит к снижению дисфункции печени.
К этой группе препаратов относятся семаглутид, лираглутид, дулаглутид и эксенатид короткого и длительного действия. Лираглутид и семаглутид в США одобрены для лечения ожирения у детей и подростков с 12 лет.
Лекарственные препараты других групп, одобренные для лечения ожирения, инсулинорезистентности или сахарного диабета 2-го типа у детей или назначаемые офф-лейбл, обладают положительным эффектом благодаря снижению веса, но не оказывают влияния на метаболические механизмы в печени.
К таким препаратам относится метформин (одобрен в США у детей с 10 лет для лечения сахарного диабета 2-го типа), топирамат (с 2 лет для лечения эпилепсии), phentermine (с 16 лет для краткосрочного применения ≤12 недель), комбинация топирамат + phentermine (с 12 лет для лечения ожирения), lisdexamfetamine (с 6 лет для лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью), setmelanotide (с 6 лет для лечения моногенного ожирения), орлистат (с 12 лет при ИМТ ≥95 перцентиля).
Назначение агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 связано с такими трудностями, как инъекционный путь введения, высокая стоимость, частая нехватка препаратов в связи с высоким спросом. При отмене препаратов у пациентов с метаболическим синдромом может отмечаться повторный набор веса, ухудшение гликемического контроля, повышение рисков осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и синдром отмены.
Агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 противопоказаны при наличии в анамнезе реакций гиперчувствительности на данные препараты, при наличии в личном или семейном анамнезе медуллярной карциномы щитовидной железы или синдрома множественной эндокринной неоплазии типа 2.
Побочные эффекты встречаются у 30—60% пациентов и включают симптоматику со стороны желудочно-кишечного тракта, особенно тошноту, рвоту, диарею или запор; симптоматика, как правило, нивелируется в течение одной-двух недель после титрования дозировки.
Бариатрическая хирургия
У детей показаниями к проведению метаболического бариатрического хирургического вмешательства служат ИМТ более 120% от 95 процентиля при наличии осложнений, связанных с избыточным весом, либо ИМТ более 140% от 95 процентиля.
У детей со стеатозной болезнью печени, связанной с метаболической дисфункцией, после операции отмечается значительное снижение количества печеночного жира и положительная динамика при фиброзе печени.
