Лекарственные поражения печени у пожилых: рекомендации IQ-DILI

Основные положения

1. Хронологический возраст — плохой предиктор старения и состояния здоровья.
2. Физиологические изменения в печени и почках у пожилых людей влияют на фармакокинетические и другие характеристики лекарств.
3. Не существует возрастного порога, который увеличивает индивидуальный риск лекарственного поражения печени.
4. Нельзя предполагать нарушение метаболизма лекарств и повышенный риск лекарственных поражений печени у всех пожилых на основании возраста.
5. Для препаратов с преобладающим выведением через печень может наблюдаться дозозависимый риск лекарственного поражения органа.
6. Рутинное титрование со снижением дозы всех назначенных препаратов у пожилых не рекомендуется.
7. Преобладает холестатический тип лекарственного поражения печени у пожилых.
8. Неправильная практика назначения лекарств, сопутствующие заболевания и полипрагмазия у пожилых повышают риск поражения печени.
9. Противоинфекционные, обезболивающие препараты и растительные продукты — наиболее частые виновники поражения печени у этой группы населения.

Инициативная группа IQ-DILI под эгидой Международного консорциума по инновациям и качеству фармацевтической разработки (Консорциум IQ) выпустила заявление и рекомендации по частоте, причинам и риску лекарственного поражения печени у пожилых. Документ опубликован в журнале Drug safety.

Определения

Не существует медицинского определения понятия «пожилой», четких признаков начала старости. К пожилым обычно относят людей 65 лет и старше. Граница между средним возрастом и пожилым размыта.

Хронологический возраст

Наблюдается значительная неоднородность состояния здоровья и результатов лечения пожилых людей.

Исследования показывают: хронологический возраст — плохой показатель старения и здоровья для большого числа пожилых людей. Тем не менее, это независимый фактор риска снижения когнитивных функций, что связано с непреднамеренной передозировкой лекарств, межлекарственным взаимодействием и полипрагмазией.

Хронологический возраст может влиять на почки, приводя со временем к физиологическому снижению функции даже у здоровых стареющих людей.

Хронологический возраст также влияет на функции печени. Происходит снижение массы органа, кровотока и синтеза веществ, но влияние процессов на метаболизм лекарств недостаточно изучено.

Уменьшение мышечной массы и увеличение жировой массы с возрастом могут изменить объемы распределения и период полураспада многих лекарств.

Биологический возраст

Физиологическое снижение функций, связанное со старением, по-разному влияет на клетки, органы и ткани тела. Трудно определить биомаркеры, которые точно разделили бы людей одного и того же хронологического возраста на разные биологические возрасты.

Некоторые биомаркеры изучают для понимания их ценности в оценке биологического возраста человека, что важно для выявления риска лекарственного поражения печени.

Биомаркеры для определения биологического возраста в стадии исследований

Слабость

С возрастом происходит снижение активности многих молекулярных, клеточных и физиологических систем.

Слабость, если анализировать как синдром, иногда считают функциональным эквивалентом «пожилого состояния».

Слабость характеризуется:

1. физической слабостью и неустойчивостью походки: предрасполагают к падениям, травмам, более частому использованию анальгетиков,
2. дефицитом питательных веществ, включая гипоальбуминемию из-за недостаточного питания, что влияет на свободную фракцию лекарств,
3. относительным иммунодефицитом, возникающим с возрастом, увеличивающим риск заражения и применения противоинфекционных препаратов.

Сопутствующие слабости состояния — депрессия, остеопороз, остеоартрит и усталость — могут увеличить применение некоторых лекарств и трав.

Были предложены инструменты для определения слабости у пожилых, включая фенотипическую модель Фрида, индекс слабости Роквуда, анкету FRAIL, PRISMA-7, которые не взаимозаменяемы, их можно использовать в качестве дополнительных инструментов оценки слабости.

Влияние старения на функцию печени

Структурные и функциональные изменения

У пожилых печень претерпевает макро- и микроскопические изменения, что может привести к нарушению физиологии органа.

Снижение печеночного кровотока у пожилых на 25—40% — основной фактор возрастного изменения массы и объема органа, что изменяет на 40—60% клиренс лекарств с высокой экстракцией в печени при первом прохождении по сравнению с молодыми людьми.

Метаболизм некоторых веществ и лекарств может снижаться.

Микроскопические изменения печени при старении разнообразны, однако функциональные последствия пока не ясны.

Биохимические изменения

Процесс синтеза и уровни некоторых синтезируемых в печени молекул могут с возрастом снижаться. Например, уровень сывороточного альбумина в среднем снижается с 39,7 г/л до 35,8 г/л у пожилых.

При старении снижается активность цитохрома P450.

С большей вероятностью нарушаются CYP-опосредованные реакции I фазы, реакции фазы II считаются относительно незатронутыми старением, хотя появляются доказательства возрастного снижения метаболизма II фазы парацетамола, вальпроевой кислоты и напроксена, темазепама и лоразепама.

Для препаратов с преобладающим выведением через печень (более 50% метаболизма в печени) может наблюдаться дозозависимый риск лекарственного поражения печени у пожилых. Корректировка дозы, основанная на изменении печеночного метаболизма препаратов, может иметь решающее значение.

Сердечная недостаточность, венозный застой в печени, системные нарушения кровообращения могут влиять на фармакокинетические и фармакодинамические характеристики препарата.

Эпидемиологические и клинические исходы

Полипрагмазия

Старение связано с повышением числа хронических заболеваний, это приводит к использованию нескольких лекарств.

Пожилые в среднем получают 3,9 рецептурных и 1,9 безрецептурных препаратов. Поэтому распространенность межлекарственного взаимодействия в этой группе достигает 74%.

Связь полипрагмазии с риском лекарственного поражения печени не прямо пропорциональна количеству одновременно принимаемых препаратов, скорее связана с конкретным лекарством или классом лекарств.

Эффективный инструмент снижения риска у пожилых — применение программ и приложений оценки потенциального взаимодействия лекарств.

Неподходящее назначение лекарств 

Около 24% пациентов и 40% жителей домов престарелых регулярно получали одно потенциально неподходящее лекарство, назначения которых следует избегать у пожилых в соответствии с критериями Бирса.

Среди таких препаратов — бензодиазепины длительного действия, дипиридамол и амитриптилин.

Связанные с увеличением риска поражения печени лекарства

Хотя эпидемиологические исследования не показали убедительной зависимости большей встречаемости лекарственных поражений печени у пожилых, они встречаются чаще при применении определенных групп лекарств.

Более высокий риск поражений печени у пожилых связан с применением некоторых противоинфекционных препаратов, анальгетиков, сердечно-сосудистых препаратов и растительных БАД.

Противоинфекционные препараты

Чаще других вызывают лекарственные поражения печени у населения. Среди пожилых пациентов поражения печени чаще связаны с амоксициллином с клавулановой кислотой, изониазидом, нитрофурантоином и флуклоксациллином.

Нитрофурантоин. Повреждение печени на фоне приема препарата чаще наблюдается у женщин и пожилых людей, что отражает использование нитрофурантоина по показаниям в этих группах.

При кратковременном воздействии препарата повреждение протекает по типу острого гепатита, при длительном воздействии — хронического гепатита с умеренным или тяжелым воспалением, некрозом и фиброзом. Возможно также аутоиммунноподобное поражение.

У большинства пациентов наблюдается гепатоцеллюлярное повреждение, но возможно и холестатическое поражение.

При длительном применении нитрофурантоина высока частота осложнений — цирроза печени (38%) и смерти (12%).

Противотуберкулезные препараты. У пациентов старше 60 лет более высокий риск гепатотоксичности, они в 2,6—3,5 раза чаще страдают от лекарственного поражения печени при лечении туберкулеза.

В схемах с изониазидом пациенты с сверхмедленным метаболизмом препарата N-ацетилтрансферазой-2 (NAT2) — наследуется генетически — подвержены более высокому риску поражения печени.

Амоксициллин с клавулановой кислотой. Несколько исследований обнаружили связь между антибиотиком и острым поражением печени.

Длительная терапия и возрастные группы 65—75 лет, 75—85 лет и старше 85 лет, связаны с холестатическим или смешанным типом поражения печени, более короткая терапия и более молодой возраст — с гепатоцеллюлярным повреждением.

Холестатический характер поражения печени у пожилых обусловлен более медленным выведением антибиотика из-за возраста и задержкой в организме. Это вызывает воздействие препарата на клетки желчных протоков, далее может привести к иммунному ответу и воспалительной реакции.

Анальгетики

Парацетамол. Большинство намеренных и случайных передозировок препарата приходится на более молодой возраст. Хотя гепатотоксичность парацетамола зависит от дозы, сообщалось о поражениях печени у пожилых, принимавших терапевтические дозы лекарства.

С возрастом может меняться фармакокинетика парацетамола: при старении отмечается снижение клиренса и объема распределения.

Более высокой частоте побочных эффектов парацетамола у пожилых способствуют низкая масса тела, сердечная, легочная или почечная недостаточность, хронические заболевания печени, употребление алкоголя, кахексия, длительное голодание, употребление препаратов, индуцирующих печеночный метаболизм (изониазид и классические противоэпилептические средства).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Использование этой группы лекарств увеличивается с возрастом из-за развития хронических болевых состояний, например, остеоартрита.

Частота серьезных повреждений печени, вызванных НПВП, ниже 0,1%. Но поскольку до 20 миллионов пациентов регулярно принимают НПВП, число больных значительно.

Гепатотоксичность диклофенака в терапевтических дозах у пожилых нельзя полностью объяснить снижением печеночного клиренса. Предполагается, что препарат вызывает митохондриальную дисфункцию при старении, что объясняет повышенную предрасположенность пожилых к развитию гепатотоксичности на диклофенаке.

Редкие случаи приема ибупрофена связаны с гепатотоксичностью, трансплантацией печени и смертью.

Травяные и пищевые БАД

Появляется все больше сообщений о повреждениях печени, связанных с использованием БАД, вероятно, из-за легкого доступа к продуктам и убежденности потребителей в их безопасности.

Частота поражения печени при приеме БАД колеблется от 1 до 3 случаев на 100 тыс. человек в год. Мало данных о характере поражений печени, вызванных БАД, у пожилых людей.