Международная группа клинических экспертов, нейробиологов, представителей регулятора и некоммерческих организаций совместно с Фондом Майкла Дж. Фокса по исследованию болезни Паркинсона после серии встреч и общественного обсуждения представили новую биологическую концепцию альфа-синуклеиновой болезни нейронов и новую классификацию. Документ опубликован в Lancet Neurology.
Определение
Эксперты объединили болезнь Паркинсона и деменцию с тельцами Леви под термином «альфа-синуклеиновая болезнь нейронов» для обозначения патологии с преимущественным отложением в нейронах патологического, неправильно свернутого и агрегированного белка альфа-синуклеина.
Указано на необходимость перейти от клинических синдромов и диагностики по клиническим признакам к общему определению и термину, используя биологические маркеры для диагностики и определения стадий болезни. Вместе с тем разработанная специалистами система стадирования пока предназначена для клинических исследований, а применение в клинических условиях, по их мнению, пока преждевременно.
До недавнего времени уровень нейронального альфа-синуклеина (n-αsyn) можно было измерить только посмертно. Появление прижизненных инструментов для выявления белка сделало возможным переход к биологическому определению и классификации. В ее основе — разработанный в 2016 году метод посевной амплификации, позволяющий обнаружить белок n-αsyn с высокой точностью.
Многочисленные клинические диагностические критерии были предложены на протяжении последних десятилетий. Однако патологический процесс развивается задолго до появления симптомов или признаков, клинические критерии не могут определить болезнь Паркинсона или деменцию с тельцами Леви в течение длительного периода нейродегенерации. Учитывая возможность выявления биомаркеров, пришло время нового определения и стадирования этих патологий на основе биологических, а не клинических признаков.
В диагностике альфа-синуклеиновой болезни нейронов и принципах деления на стадии используется прежде всего локализованный в нейронах патологический белок альфа-синуклеин (n-αsyn). Также эксперты предполагают высокий риск развития дофаминергической дисфункции при отложении альфа-синуклеина в нейронах, что отнесено ко второму биомаркеру.
Терминология
Нейрональный альфа-синуклеин (n-αsyn). Определяющая заболевание форма белка альфа-синуклеина: патологическая, неправильно свернутая и агрегированная, преимущественно локализованная в нейронах.
Альфа-синуклеиновая болезнь нейронов. Заболевание, при котором определяется n-αsyn и дофаминергическая дисфункция независимо от наличия клинических признаков и симптомов.
S-критерий альфа-синуклеиновой болезни нейронов (S). Указывает на наличие (S+) или отсутствие (S–) патологического альфа-синуклеина в нейронах (n-αsyn).
D-критерий альфа-синуклеиновой болезни нейронов (D). Указывает на наличие (D+) или отсутствие (D–) дофаминергической дисфункции.
Генетический статус (G). Указывает на наличие (G+) или отсутствие (G–) соответствующих патологических вариантов гена.
Посевная амплификация альфа-синуклеина. Анализ, который использует свойства самовоспроизведения неправильно свернутого альфа-синуклеина посредством циклов фрагментации и элонгации.
Альфа-синуклеинопатии. Группа нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся гистопатологическими признаками агрегатов неправильно свернутого альфа-синуклеина.
Принципы диагностики альфа-синуклеиновой болезни нейронов
Заболевание определяется наличием альфа-синуклеина (S) в нейронах и выявляемого в зависимости от стадии признака — дофаминергической нейрональной дисфункции (D).
Наличие патогенного варианта гена SNCA (G) с полной пенетрантностью достаточно для диагностики болезни.
Альфа-синуклеиновая болезнь нейронов выявляется с помощью биомаркеров in vivo. Можно диагностировать при отсутствии клинических проявлений, но клинических проявлений при отсутствии биомаркеров недостаточно для подтверждения заболевания.
Новый подход включает интегрированную биологическую и клиническую систему деления на стадии, основанную на биологических опорных критериях S и D, степени функциональных нарушений.
Биологические критерии
S-критерий. Наличие альфа-синуклеина в нейронах (S+) — определяющий признак заболевания. Для выявления используют метод посевной амплификации альфа-синуклеина спинномозговой жидкости.
Метод валидирован в двух исследованиях, проведенных в независимых лабораториях, показал высокую точность при двойном слепом тестировании.
Важно, что метод посевной амплификации может отличать нейронально расположенный альфа-синуклеин от другой локализации белка, например, глиальной при множественной системной атрофии.
Амплификация выявляет патологический альфа-синуклеин в нейронах еще на стадии расстройства поведения во сне с быстрым движением глаз, обонятельной или вегетативной дисфункции, при генетическом риске, когда вероятно развитие клинических проявлений заболевания.
| Положительный анализ амплификации альфа-синуклеина в спинномозговой жидкости у людей без когнитивных нарушений или с изолированной гипосмией связан с появлением клинических форм альфа-синуклеинопатий в течение 4–6 лет. |
D-критерий. Дегенерация дофаминергических нейронов черной субстанции (D) — основной патологический признак и второй ключевой фактор альфа-синуклеиновой болезни нейронов.
Дисфункция и дегенерация нейронов сами по себе не служат специфичными признаками, но в сочетании с биомаркером — нейрональным альфа-синуклеином — играют центральную роль в диагностике болезни.
Визуализация дофаминовой системы широко используется для выявления дофаминергической дисфункции.
Потеря транспортера дофамина происходит до появления функциональных нарушений, при дефиците дофамина вероятно развитие функциональных нарушений в течение 3–5 лет.
Однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) с иофлупаном (123I) — наиболее широко используемый метод оценки связывания переносчика дофамина в клинических исследованиях и клинической практике.
Количество переносчика дофамина при ОФЭКТ, коэффициент специфического связывания в скорлупе с поправкой на возраст и пол используются для выявления людей с дефицитом переносчика дофамина (D +) или без дефицита переносчика дофамина (D–).
Имеются ограниченные данные, что несколько ПЭТ-трейсеров, нацеленных на транспортеры дофамина или везикулярные транспортеры моноаминов, эффективно выявляют дофаминергическую дисфункцию. ПЭТ может быть альтернативным вариантом визуализации.
Несколько методов визуализации дофаминергической системы in vivo, например нейромеланин-чувствительная МРТ, показали многообещающие результаты, но могут быть использованы только после валидации.
| Альфа-синуклеин в нейронах с помощью метода посевной амплификации можно обнаружить раньше, чем дисфункцию дофамина с помощью методов визуализации. |
G: генетический статус
Мутации генов могут увеличивать риск развития альфа-синуклеиновой болезни нейронов.
Люди с мутациями гена SNCA (кодирует белок альфа-синуклеин) с полной пенетрантностью имеют высокую вероятность развития болезни.
Другие генетические варианты (G) идентифицируют людей с повышенным риском, зависящим от возраста. Примерно 10–15% пациентов с клинически диагностированной болезнью Паркинсона выступают носителями патогенных вариантов генов GBA1 и LRRK2. Мутации гена GBA1 также выявляются при деменции с тельцами Леви.
Менее распространенные генетические варианты имеют высокую пенетрантность, например, двуаллельные патогенные варианты гена VPS13C, VPS35, PARK7, PINK-1 и PRKN.
| Учитывая низкую или вариабельную пенетрантность аномальных генов, отсутствие альфа-синуклеина в нейронах у части носителей аномальных генов, генотип не учитывается в новой системе стадирования альфа-синуклеиновой болезни нейронов, за исключением мутации SNCA с полной пенетрантностью. |
Стадии альфа-синуклеиновой болезни нейронов
Эксперты предложили новую систему деления на стадии, основанную на биологических маркерах и клинических признаках NSD-ISS (от англ. neuronal α-synuclein disease integrated staging system).
|
Биомаркер нейронального альфа-синуклеина (S) |
Биомаркер дисфункции дофамина (D) |
Клинические признаки и симптомы нейрональной болезни альфа-синуклеина |
|
Генетический риск (G) |
||
|
RL наличие генетических вариантов низкого риска с поправкой на возраст |
||
|
Пенетрантность зависит от возраста. Категория не рассматривается, как часть интегрированной системы стадирования нейрональной болезни альфа-синуклеина (NSD-ISS), перечислена для облегчения идентификации лиц с риском развития заболевания |
||
|
RN наличие генетических вариантов высокого риска с поправкой на возраст |
||
|
Пенетрантность зависит от возраста. Категория не рассматривается, как часть интегрированной системы стадирования нейрональной болезни альфа-синуклеина (NSD-ISS), перечислена для облегчения идентификации лиц с риском развития заболевания |
||
|
Стадии |
||
|
Стадия 0 |
||
|
Мутация гена SNCA с полной пенетрантностью (G+) |
||
|
S- |
D- |
отсутствуют |
|
Стадия 1А |
||
|
Характерные патологические изменения, клинические признаки или симптомы отсутствуют |
||
|
S+ |
D- |
отсутствуют |
|
Стадия 1B |
||
|
Характерные патологические изменения, дофаминергическая дисфункция, клинические признаки или симптомы отсутствуют |
||
|
S+ |
D+ |
отсутствуют |
|
Стадия 2А |
||
|
Характерные патологические изменения и едва заметные клинические признаки и симптомы, без функциональных нарушений |
||
|
S+ |
D- |
Слабые клинические признаки или симптомы: гипосмия, расстройства поведения во сне с быстрым движением глаз, когнитивные нарушения, запор, дизавтономия, депрессия и тревога |
|
Стадия 2B |
||
|
Характерные патологические изменения, дофаминергическая дисфункция, едва заметные клинические признаки и симптомы, без функциональных нарушений |
||
|
S+ |
D+ |
Аналогично стадии 2А |
|
Стадия 3 |
||
|
Характерные патологические изменения, дофаминергическая дисфункция, клинические признаки и симптомы |
||
|
Функциональные нарушения: легкие, с минимальным влиянием на повседневную деятельность |
||
|
S+ |
D+ |
Моторные и немоторные признаки и симптомы, легкая степень функциональных нарушений |
|
Стадия 4 |
||
|
Характерные патологические изменения, дофаминергическая дисфункция, клинические признаки и симптомы |
||
|
Функциональные нарушения: умеренные, но достаточно серьезные, чтобы вызывать некоторые ухудшения привычного образа жизни, однако сохраняется способность к купанию, одеванию, ходьбе, пользованию туалетом, приему пищи |
||
|
S+ |
D+ |
Моторные и немоторные признаки и симптомы, умеренная степень функциональных нарушений |
|
Стадия 5 |
||
|
Характерные патологические изменения, дофаминергическая дисфункция, клинические признаки и симптомы |
||
|
Функциональные нарушения средней степени тяжести: достаточно серьезные, чтобы нуждаться в помощи в повседневной жизни |
||
|
S+ |
D+ |
Моторные и немоторные признаки и симптомы, средней степени тяжести функциональные нарушения |
|
Стадия 6 |
||
|
Характерные патологические изменения, дофаминергическая дисфункция, клинические признаки и симптомы |
||
|
Тяжелые функциональные нарушения: достаточно серьезные, чтобы зависеть от других в повседневной жизни |
||
|
S+ |
D+ |
Моторные и немоторные признаки и симптомы, тяжелая степень функциональных нарушений |
Стадии развиваются последовательно друг за другом. Предполагается, что пациент проходит все стадии, начиная с 1А.
| Большинство пациентов с впервые выявленной с помощью клинических критериев болезнью Паркинсона соответствуют стадии 3 биологической классификации или стадии 2B при отсутствии функциональных нарушений |
Унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона Международного общества двигательных расстройств (MDS-UPDRS) широко используется для оценки функциональных нарушений и может применяться как отправная точка. Однако MDS-UPDRS имеет ограниченную чувствительность на ранних стадиях.
Различие между продромальной и клинически диагностированной болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви произвольно, не имеет стандартизированных критериев перехода.
Прогрессирование
Прогрессирование от первой к шестой стадии наблюдается не у всех. Вероятно, часть пациентов может оставаться на стадии 1А всю жизнь без развития признаков или симптомов.
Прогрессирование, если наблюдается, может быть нелинейным.
Не относящиеся к альфа-синуклеиновой болезни нейронов заболевания
Биологическая классификация применима к большинству (>90%) пациентов с болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви, выявляемыми по текущим клиническим диагностическим критериям.
Альфа-синуклеин в нейронах — ключевой фактор, отсутствие белка даже при наличии других признаков исключает наличие альфа-синуклеиновой болезни нейронов.
Множественная системная атрофия: S– D+ G–
Заболевание относится к альфа-синуклеинопатиям с преимущественно глиальным накоплением белка.
Получены доказательства различия типов альфа-синуклеина при множественной системной атрофии и альфа-синуклеиновой болезни нейронов. Исследования с помощью криогенной электронной микроскопии показали различную конформацию нитей белка.
Другие известные патологии: S– D+ G–
Люди с дофаминергической дисфункцией без выявления патогенного белка в нейронах могут иметь другие заболевания.
Заболевания и состояния, не относящиеся к альфа-синуклеиновой болезни нейронов
|
Дофаминергическая дисфункция с двигательными или когнитивными функциональными нарушениями с преимущественно глиальным альфа-синуклеином: множественная системная атрофия |
S- D+ |
|
Дофаминергическая дисфункция с двигательными или когнитивными функциональными нарушениями без n-asyn: кортикобазальная дегенерация, прогрессирующий надъядерный паралич |
S- D+ |
|
Генетические варианты с дофаминергической дисфункцией, но без n-asyn |
S- D+ G+ |
|
Дофаминергическая дисфункция с двигательными или когнитивными функциональными нарушениями без n-asyn и без известного генетического варианта |
S- D+ G- |
|
Двигательные и когнитивные функциональные нарушения без n-asyn, дофаминергической дисфункции, известных биологических особенностей или генетических вариантов |
S- D- G- |
|
Сокращения: D+ – наличие дофаминергической дисфункции, D– – отсутствие дофаминергической дисфункции, G+ – наличие варианта SNCA с полной пенетрантностью, G– = отсутствие варианта SNCA с полной пенетрантностью, n-asyn – нейрональный альфа-синуклеин, S+ – наличие альфа-синуклеина в нейронах, S– – отсутствие альфа-синуклеина в нейронах |
|
Применение
Эта первая версия новой биологической классификации, однако применение в клинических практике эксперты признают преждевременным. Новая концепция и система стадирования применимы для планирования и оценки клинических исследований.
Преимущество новой биологической классификации в снижении гетерогенности групп пациентов в клинических исследованиях, гарантия включения пациентов с выявленным альфа-синуклеином в нейронах.
По мере появления и валидации данных классификация будет дополняться и включать новые биомаркеры.
