История болезни
Прошло много лет, прежде чем в журнале «Анналы международной медицины» было подробно рассказано о развитии болезни и смерти 32-го американского президента. Любой современный врач с удивлением пожмет плечами, прочитав о том, что изначально недуг Рузвельта пытались унять фенобарбиталом, затем назначили ему диету с низким содержанием жиров и соли, а также общий массаж. За год-полтора до смерти стали давать дигиталис, улучшающий работу сердечной мышцы. И совсем никаких препаратов от стремительно прогрессирующей гипертонии.
Заболевание Франклина Д. Рузвельта началось задолго до Второй мировой, а к началу войны оно уже быстро прогрессировало и серьезно влияло на его самочувствие: президент часто жаловался на головную боль и усталость. В 1945 г. артериальная гипертензия не позволила Рузвельту завершить переговоры со Сталиным на Ялтинской конференции, в результате чего глава Советского государства получил явное политическое преимущество. Увы, в середине 40-х гг. прошлого века эффективных антигипертензивных препаратов попросту не существовало, и невозможность контроля АД привела знаменитого политика к смерти от инсульта в 63-летнем возрасте.
В течение минувшего полувека были изучены механизмы работы почек, сердечно-сосудистой системы. Однако основные открытия в этой области сделали отнюдь не фармакологи.
Все началось с диуретиков
Еще при жизни президента Рузвельта фундаментальные научные исследования демонстрировали, что ежеминутно через почки проходит одна четверть всего объема крови, а интенсивность процесса фильтрации определяется концентрацией соли в крови. Было понятно, что, чем выше концентрация соли, тем больше организм старается ее разбавить, пытаясь как можно дольше удерживать жидкость. Однако было ясно и другое — этот процесс способствует повышению АД.
Данные исследований не пропали даром, став фундаментом для открытия соединения хлортиазид, которое избирательно увеличило экскрецию солей. Через 8 лет после смерти Рузвельта на фармацевтическом рынке появился Диурил — высокоэффективное пероральное средство для лечения артериальной гипертензии. Это была первая разработка, вслед за которой началось производство целого класса препаратов.
Бета-блокаторы и антагонисты кальция
До середины ХХ в. бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов производились с целью повлиять на стенокардию. Однако, когда фармаколог Реймонд Перри Алкуист пытался создать препарат, способный облегчить менструальные боли, он обратил внимание на действие адреналина по отношению к разным тканям — оно менялось в зависимости от типа клеточных рецепторов. Стало возможным при необходимости замедлять сердечный ритм, не воздействуя на другие жизненно важные функции. И уже через 15 лет, в 1964 г., пациенты получили первый бета-блокатор — пропранолол (анаприлин), снижающий артериальное давление. Благодаря этому свойству пропранолол стали использовать для лечения артериальной гипертензии уже в начале 1970-х гг.
Создание бета-блокаторов и успешное применение пропранолола дало ученым стимул к новым исследованиям и поиску препаратов с похожим эффектом. Исследования привели к верапамилу, однако при ближайшем рассмотрении стало понятно, что его нельзя отнести к классу бета-блокаторов. При этом выяснилось, что препарат снижает частоту сердечных сокращений, препятствуя проникновению кальция в кардиомиоциты. Наблюдая данный процесс, ученые установили, что поток кальция в кардиомиоциты и стенки кровеносных сосудов заставляет их сокращаться. Так была создана другая группа антигипертензивных препаратов — блокаторов кальциевых каналов, которые начали использовать для терапии в 1980 г.
Почки и артериальное давление: связь есть
Вскоре внимание ученых привлекла связь работы почек с артериальным давлением. Было замечено, что почки вырабатывают вещество ренин, способное повышать АД. Это открытие было сделано еще в начале Второй мировой войны. Тогда же стало понятно, что сам по себе выделяемый почками ренин вазопрессорной активностью не обладает, поскольку является протеолитическим ферментом, который расщепляет пептидную связь в молекуле ангиотензиногена с образованием ангиотензина I. И лишь в 1955 г. были описаны процессы преобразования ангиотензина I в ангиотензин II при участии антиотензинпревращающего фермента (АПФ).
Еще через пять лет, в 1960 г., исследователи из Национального института сердца США заметили, что почки выделяют в кровь ангиотензин II, стимулирующий выработку альдостерона. Дальнейшие исследования показали: когда артериальное давление падает, этот процесс сопровождается падением перфузионного давления в приносящих артериолах клубочка и соответствующей стимуляцией высвобождения ренина.
Затем происходят одно за другим биохимические превращения, в которых участвует ренин, где с его помощью ангиотензин I преобразуется в ангиотензин II. Последний стимулирует продукцию и секрецию альдостерона клетками клубочковой зоны коры надпочечников. Он вызывает задержку ионов натрия и воды, в результате чего объем жидкости в организме восстанавливается. Кроме того, ангиотензин II, присутствуя в крови в высоких концентрациях, оказывает мощное сосудосуживающее действие и тем самым повышает АД. Именно так выглядело новое открытие о функционировании ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).
Укус гремучей змеи
После укуса гремучей змеи артериальное давление резко снижается — такой вывод сделали врачи, наблюдая за бразильскими рабочими, которые трудились на банановых плантациях. Этот факт подтолкнул ученых к поискам «волшебного» компонента змеиного яда, что и привело к обнаружению мощного ингибитора ангиотензина II. Вещество было очищено, а затем испытано — сначала на добровольцах, а затем введено пациентам с высоким АД. Препарат действительно работал, хотя и не так эффективно, как при настоящем укусе бразильской гремучей змеи.
Ученые, заинтересованные в доведении препарата до совершенства, продолжили поиски и исследования — в молекулу препарата было внесено более 60 модификаций. Этот молекулярный дизайн привел к созданию высокоочищенного соединения и синтезу первого перорального ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), названного «каптоприлом». Это произошло в 1975 г.
Позже по данной схеме были созданы другие ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II — препараты, обладающие серьезными преимуществами перед диуретиками и другими антигипертензивными ЛС.
Когда-то лечащий врач Рузвельта Говард Брюнн сокрушался, описывая ход лечения артериальной гипертензии у президента: «...Я часто задавался вопросом, что ход истории мог быть иным, если бы в моем распоряжении тогда были современные средства для лечения этого заболевания». Однако история распорядилась иначе...
