Больше исследований
По данным Минпромторга, российские производители освоили выпуск почти 80% лекарств из Перечня ЖНВЛП. Речь идет не только о МНН, которые производились в России традиционно, но и о препаратах, вышедших из-под защиты патента несколько лет назад. Это означает, что отечественные компании смогли освоить современные технологии. Все чаще из уст руководителей предприятий отечественной фармы можно услышать, что они стремятся не просто выпускать дженерики, а своего рода дженерики плюс, с улучшенными качествами. Впрочем, в первую очередь дженерик должен быть эквивалентен оригинальному препарату. Известно, что, используя ту же субстанцию, что и у оригинального препарата, можно изменить свойства лекарства технологией производства, вспомогательными веществами. Именно поэтому перед выпуском на рынок дженерика должна быть доказана его биоэквивалентность. Как напоминает проф. кафедры фармакологии ПМГМУ им. И.М. Сеченова Елена Караева, исследование на биоэквивалентность должно показать отсутствие значимых различий по скорости и степени, с которыми действующие вещества эквивалентов становятся доступными в месте своего действия при введении в одинаковой молярной дозе в схожих условиях с надлежащим дизайном.
Существует несколько способов исследования биоэквивалентности, производитель сам определяет необходимую для его лекарства методику, предоставляет необходимые данные об испытаниях при регистрации препарата, которые оценивает экспертная организация Минздрава. В дальнейшем пострегистрационные исследования проводятся не очень активно. Общение медицинского представителя с врачом жестко регламентировано. Часто фармпроизводителям проще потратить деньги на рекламу, если речь идет о безрецептурном препарате, нежели на изучение его клинической эффективности. Именно поэтому имеющиеся исследования, проведенные уже после ввода лекарства в обращение, весьма полезны. Особенно, если они проводятся независимо.
Методом исключения
Не все независимые исследования горячо приветствуются производителями. Например, производители дженериков висмута трикалия дицитрата удивились труду новосибирских ученых. Несколько авторов, работающих в научных организациях Сибирского отделения Российской академии наук, провели химико-фармакологическое исследование препаратов на основе висмута трикалия дицитрата. Результаты работы опубликованы в журнале «Эффективная фармакотерапия», № 36 за 2016 г. Научных сотрудников заинтересовали лекарства Де-Нол (оригинальный препарат), Эскейп, Новобисмол, Улькавис. Как указано в статье, эффективное терапевтическое воздействие препаратов этой группы возможно, если необходимое количество действующего вещества окажется в различных отделах желудка, а также, если будет образован коллоидный раствор. Чтобы исследовать это, они провели ряд тестов с перечисленными препаратами, сравнили дженерики с оригиналом. Ученые нашли несколько отличий, которые посчитали важными. У некоторых дженериков по сравнению с оригинальным препаратом была иная оболочка, где обнаружились нерастворимые и не смачивающиеся наполнители. По мнению ученых, их наличие может приводить к изменению времени распада таблеток, а значит, и снижать гастропротективные свойства препаратов.
В то же время стоит отметить, что, согласно Государственной фармакопее, оболочка может не растворяться до конца, главное, чтобы она освободила ядро таблетки с действующим веществом в нужный момент.
Кроме того, новосибирские исследователи обнаружили, что таблетки дженериков, в частности Эскейпа, Новобисмола и Улькависа, слишком прочные, это также может повлиять на распадаемость. Наконец, при разрушении таблеток Эскейпа и Улькависа выделялось избыточное количество аммиака, что, как полагают авторы статьи, может способствовать снижению эффективности образования коллоидного раствора в приязвенной зоне и нарушению механизма действия препаратов.
Степень смешения
Интересно, что в международной практике проведенные новосибирскими учеными тесты не используются для определения эквивалентности лекарств. В частности, в соответствии с требованиями EMA и FDA применяется оценка эквивалентности лекарств in vitro с помощью процедуры биовейер. Это тест на растворение, а не на распадаемость. С помощью теста на растворение сравнивается, как ведут себя два препарата — оригинальный и дженерик — в трех разных жидких средах, близких к физиологическим условиям желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Именно этот метод показывает, какое количество действующего вещества в итоге попадает в организм человека.
Этот тест использовал производитель препарата «Эскейп» «Фармстандарт-Лексредства» при создании фармакопейной статьи. При проведении сравнительного теста Эскейпа и Де-Нола было выявлено, что коэффициенты подобия дженерика во всех трех средах гораздо выше 60, при том, что необходимый интервал составляет от 50 до 100.
Что касается отличительных свойств, выявленных новосибирскими учеными, таких как фрагменты устойчивой оболочки лекарств и прочность таблеток, то в «Фармстандарте» пояснили, что при разработке Эскейпа потребовалась незначительная корректировка оригинального состава. Однако по сравнению с оригинальным препаратом состав Эскейпа отличается не более чем на 5%, что допускается приказом ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора № 122 от 27.10.2008 «О порядке определения незначительных изменений в составе лекарственных препаратов».
Характеристики распадаемости и прочности используются в фармпроизводстве, они входят в состав методов стандартизации таблеток. Однако ни в России, ни в других странах они не применяются для сравнения препаратов. Елена Караева обращает внимание, что еще с 1980-х гг. было известно, что распадаемость таблеток in vitro не может быть принята в качестве объективного критерия поведения таблетки in vivo. «В последнее время с целью решения этой проблемы получил распространение способ определения скорости растворения лекарственных веществ, содержащихся в таблетке», — отмечает она.
Фармакопея регламентирует прочность таблеток, правда, обозначается лишь нижняя граница прочности, верхнего предела нет. Что касается определения выделения аммиака из таблеток, то этот тест также не входит в набор стандартных тестов определения эквивалентности. «Выделение газообразного аммиака при раздавливании таблеток в порошок вряд ли может отразиться на общем содержании аммиака в желудочном соке, которое составляет 20—80 миллиграмм на литр», — уточняет проф. Караева.
Качество без границ
Если посмотреть на международные стандарты, на методы, применяемые в России, то новосибирские ученые весьма нестандартно подошли к сравнительному исследованию препаратов висмута трикалия дицитрата. К сожалению, появление подобных трудов может способствовать поддержанию мифа о некачественных российских препаратах. Руководство компании-оригинатора может не знать о подобных исследованиях, но у так называемых полевых работников может возникнуть соблазн воспользоваться таким инструментом. А это уже похоже на использование неоднозначных методов в конкурентной борьбе.
Как рассказал на одной из конференций президент компании «Активный компонент» Александр Семенов, имеющий опыт продажи российской субстанции за рубеж, иностранные партнеры в первую очередь обращают внимание на условия, в которых произведен товар, на его цену и способность поставить необходимый объем, а не на страну происхождения. С тем, что качество не имеет национальности, согласна и Елена Караева. «Нельзя вешать ярлыки, принадлежность производства фармпрепаратов какой-либо стране не является критерием и залогом их качества. Критерии надежности лекарств хорошо известны — соблюдение стандартов GMP на всех этапах производства, доказанная биоэквивалентность оригинальному препарату», — отмечает она.
Стоит вспомнить, что в нашей стране идет активный процесс импортозамещения. Очень многие иностранные производители перенесли производство своих лекарств на российские площадки. Например, «Де-Нол» прежде производился в Нидерландах, а сейчас выпускается на мощностях ЗАО «Р-Фарм». Так что национальность лекарств действительно теряет всякий смысл. Кроме того, Россия помимо следования стандартам GMP стремится наладить грамотную службу фармаконадзора. И если посмотреть на практику Росздравнадзора по отзыву серий лекарств с рынка в связи с их неудовлетворительным качеством, то там есть препараты не только российского производства, но также и произведенные в Европе. Случаи отзыва лекарств висмута трикалия дицитрата, к слову, также были.
